Metabolismo e Planejamento de Fármacos

Metabolismo e Planejamento de Fármacos

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Quim. Nova, Vol. 30, No. 1, 171-177, 2007 Divulgação

*e-mail: darcio@sigmanet.com.br

Dárcio Gomes Pereira* Galeno Research Unit, R. Latino Coelho, 1301, 13087-010 Campinas - SP, Brasil

Recebido em 1/7/05; aceito em 10/2/06; publicado na web em 30/8/06

THE IMPORTANCE OF METABOLISM IN DRUG DESIGN. It is widely recognized that pharmacokinetic optimization needs to be addressed early in drug discovery to reduce the high failure rate in bringing drugs to market. Poor absorption, too short duration of action due to high elimination rate, or the presence of active metabolites are examples of properties that can potentially lead to unsuccessful clinical programmes. Here I describe a brief overview of advantages and molecular strategies for improving metabolic and pharmacokinetic properties applied to the discovery of fluconazol, β-blockers, ritonavir and ezetimibe and to the development of the prodrugs enalapril and bambuterol.

Keywords: drug metabolism; drug design; structure-metabolism relationship.

A ação de um fármaco, quando administrado a humanos ou animais, pode ser dividida em três fases: fase farmacêutica, fase farmacocinética e fase farmacodinâmica1 (Esquema 1). Na fase farmacêutica, ocorre a desintegração da forma de dosagem, seguida da dissolução da substância ativa. A fase farmacocinética abrange os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME), ou seja, “o que o organismo faz com o fármaco”. A fase farmacodinâmica está relacionada com a interação do fármaco com seu alvo (receptor, enzimas etc.) e a conseqüente produção do efeito terapêutico, e pode ser entendida como “o que o fármaco faz no organismo”.

Nota-se que a fase farmacocinética pode ter profundo impacto sobre o efeito farmacológico, uma vez que os processos de ADME determinam a concentração e o tempo despendido das moléculas

Tradicionalmente, a pesquisa de fármacos concentra seus esforços iniciais na fase farmacodinâmica. Triagens preliminares usam modelos in vitro, tais como enzimas, receptores ou tecidos, para obter a relação entre os novos compostos e sua potência agonista ou antagonista. A partir destes estudos, triagens secundárias e terciárias freqüentemente são dirigidas à administração do composto a animais, por via oral ou intravenosa, com observação do efeito farmacológico3. Entretanto, muitos dos compostos que se mostram promissores nos testes in vitro não apresentam boa atividade em animais4. Esta falha de correlação, muitas vezes associada a problemas farmacocinéticos dos compostos, como baixa biodisponibilidade, duração de ação (muito curta ou muito longa), ou a presença de metabólitos ativos, pode levar a programas clínicos mal-sucedidos. Para ilustrar, Prentis e colaboradores5 relata- ram que, entre o período de 1964 a 1985, sete companhias farmacêuticas estabelecidas no Reino Unido introduziram 49 novas entidades químicas no mercado, enquanto 198 compostos foram abandonados no desenvolvimento. A principal razão para o término foi farmacocinética inapropriada (39,4%).

No processo de descoberta de novos medicamentos, a previsão dos processos de ADME logo nos estágios iniciais da pesquisa é de extrema importância6. A otimização destas propriedades, através de modificações moleculares de compostos promissores, é essencial na seleção de compostos candidatos com maiores probabilidades de não serem abandonados, mais adiante, na fase clínica. O fracasso na fase clínica representa grandes perdas de tempo e di-

Dentre as estratégias de modificação molecular, a preparação de pró-fármacos – também chamada de latenciação de fármacos8 – tem recebido especial atenção. O termo pró-fármaco foi introduzido por Albert, em 1958, para descrever compostos que necessitam de biotransformação prévia para promover efeito farmacológico9. Consiste essencialmente em converter, mediante modificação química, um composto biologicamente ativo em forma de transporte inativa que, após sofrer ataque enzimático ou químico, libertará o fármaco ativo8. Diversas barreiras que limitam o uso de um fármaco podem ser superadas, tais como baixa solubilidade, sabor ou odor inaceitáveis, irritação ou dor no local de aplicação, inadequada permeabilidade pela barreira hemato-encefálica, baixa biodisponibilidade e extenso metabolismo pré-sistêmico. Estas duas últimas propriedades serão discutidas, mais adiante, no contexto da descoberta do enalapril e do bambuterol.

O metabolismo de fármacos compreende o conjunto de reações enzimáticas que biotransformam fármacos e outros compostos estranhos (xenobióticos) em metabólitos de polaridade crescente, para que sejam excretados pela urina10. O metabolismo desempenha, assim, um importante papel na eliminação de fármacos, e impede que estes compostos permaneçam por tempo indefinido

As reações metabólicas são divididas em fase 1 (oxidação, redução e hidrólise) e fase 2 (conjugação). Os produtos de degradação (metabólitos), por sua vez, podem ser inativos ou ativos. Em

Esquema 1. Fases importantes da ação de fármacos

172 Quim. NovaPereira relação ao fármaco de origem, os metabólitos ativos podem agir por mecanismos de ação similares ou diferentes, ou até mesmo por antagonismo. O conhecimento da cinética da formação dos metabólitos ativos é importante não apenas para previsão do resultado terapêutico, mas também para explicar a toxicidade de um

Podemos imaginar que, durante o curso de um tratamento, uma variedade de metabólitos circulantes, ativos ou inativos, bioformados em diferentes quantidades e velocidades relativas, estará presente em indivíduos que fazem uso de medicamentos. Fica claro que a capacidade metabólica de cada indivíduo influencia grandemente esta complexa cinética e pode resultar em diferentes respostas terapêuticas. Além disso, o uso crônico de medicamentos pode induzir alterações da função hepática de determinado paciente, resultando em indução enzimática, em que a atividade metabólica se torna exacerbada, ou, contrariamente, de inibição da

Como o fígado é o principal órgão metabolizador (incluindo a geração de metabólitos ativos ou tóxicos, depuração, interações farmacológicas e variabilidade individual), a depuração hepática é o principal alvo da otimização da farmacocinética de uma série de compostos13. O bloqueio, ou mesmo a promoção do metabolismo, podem ser manipulados no sentido de obter fármacos com perfis farmacológicos mais favoráveis. Como veremos adiante, diversas vantagens surgem destas abordagens. A redução do número de metabólitos ativos, por ex., favorece uma cinética mais previsível e reduz a variabilidade individual, na medida em que a depuração metabólica dá lugar à depuração renal.

Vantagens do aumento da estabilidade metabólica

Várias vantagens estão associadas com o aumento da estabilida- de metabólica14,15: aumento da biodisponibilidade e maior t1/2 que, por sua vez podem permitir doses menores e menos freqüentes, propor- cionando melhor adesão do paciente; melhor congruência entre dose e concentração plasmática, conseqüentemente reduzindo ou mesmo eliminando a necessidade de caros monitoramentos terapêuticos; menores diferenças no metabolismo entre espécies, o que pode permitir a melhor extrapolação dos dados de animais para humanos; menor variabilidade inter- e intra-paciente nos níveis plasmáticos; redução do número e significância de metabólitos ativos e conseqüente redução da necessidade de estudos adicionais de metabólitos em animais e humanos.

Estratégias para aumentar a estabilidade metabólica

De modo geral, o metabolismo pode ser reduzido através da incorporação de grupos funcionais estáveis (ex. grupos bloqueadores) em sítios metabolicamente vulneráveis, desde que estas mudanças não sejam prejudiciais à atividade farmacológica. Exemplos clássicos incluem14-16: bloqueio da oxidação de posições específicas em anéis aromáticos através da introdução de grupos fortemente retiradores de elétrons (ex. -CF3, -SO2NH2, -SO3-); introdução de um grupo N-t-butil para prevenir a N-desalquilação; troca de uma liga- ção éster lábil por um grupo amida; restringir a molécula em uma conformação desfavorável para a via metabólica, mais comumente através do bloqueio de um grupo lábil por impedimento estérico. A função fenólica é rapidamente inativada por conjugação no intestino e no fígado17. Portanto, sugere-se evitar este grupo em posições estericamente desprotegidas para qualquer composto destinado para uso oral. Deve-se considerar, entretanto, que o aumento da estabilidade metabólica pode trazer desvantagens, como longos tempos de meia-vida e riscos de acúmulo do fármaco.

Outra estratégia que pode melhorar a estabilidade metabólica é a redução da lipofilicidade (log P, log D) da estrutura. Isto se deve ao fato de que as enzimas metabolizadoras geralmente apresentam um sítio de ligação lipofílico e, portanto, aceitam moléculas lipofílicas13 .

Uma variedade de métodos pode ser usada para reduzir a lipofilicidade de uma molécula. A simples remoção ou redução de grupos lipofílicos, ou ainda a introdução de grupos ou átomos isósteros mais polares, são exemplos. Vale mencionar, entretanto, que tais intervenções nem sempre são bem-sucedidas, uma vez que grupos lipofílicos estão geralmente envolvidos na ligação com o alvo terapêutico e podem, portanto, prejudicar a potência do composto13. Além disso, a introdução de certos grupos polares pode, em alguns casos, favorecer reações de metabolização.

Nas sessões seguintes, algumas estratégias usadas para bloquear, ou mesmo favorecer o metabolismo, são discutidas no contexto da descoberta do fluconazol, dos β-bloqueadores, do ritonavir, da ezetimiba e no desenvolvimento dos pró-fármacos enalapril e bambuterol.

A descoberta do antifúngico fluconazol

A descoberta do fluconazol foi resultado de um programa de pesquisa dirigido ao desenvolvimento de um agente antifúngico de amplo espectro de ação, ativo pelas vias oral e intravenosa, para tratamento de infecções superficiais e sistêmicas18 .

Os derivados imidazólicos foram escolhidos como materiais de partida porque eram geralmente bem tolerados e, também, porque ofereciam a vantagem de um modo de ação seletivo – a inibição de uma enzima crucial na biossíntese do ergosterol da membrana de fungos: a C-14 desmetilase20. Quando administrados por via oral, entretanto, estes compostos (ex. 1 e 2) sofriam extenso metabolismo de primeira-passagem no fígado, o que conseqüentemente resultava em baixa biodisponibilidade. Além disso, a alta lipofilicidade de muitos deles levava a um alto grau de ligação às proteínas plasmáticas (frequentemente > 9%) e, assim, à presença de baixos níveis do fármaco não-ligado no sítio da infecção. O cetoconazol (3), particularmente, foi o primeiro antifúngico imidazólico ativo por via oral e, embora ainda susceptível à degradação metabólica, foi menos vulnerável que os primeiros derivados da classe18. A biodisponibilidade do cetoconazol (3) é variável devida, pelo menos em parte, à sua baixa solubilidade em água21 .

A procura por antifúngicos com farmacocinética aceitável e metabolicamente estáveis levou à descoberta da série de compostos bis-triazólicos. O composto (4), particularmente, embora com notável atividade em camundongos infectados por Candida, por sua alta lipoficilidade (Log P octanol = 1,5) e baixa taxa de metabolismo resultou em cinética não-linear e níveis sanguíneos prolongados22. O fluconazol (5) foi o mais polar (Log P octanol = 0,5) da série e, devido à sua adequada solubilidade em água (8 mg/mL a 37 ºC), pode ser prontamente formulado para uso intravenoso (Tabela 1). Embora o fluconazol (5) apresente lipofilicidade suficiente para ser consideravelmente reabsorvido (80%) no túbulo renal, sua depuração é predominantemente renal devido à sua alta estabilidade metabólica. A sua baixa taxa de depuração renal proporciona um tempo de meia-vida de 30 h, adequado para administração uma vez ao dia21 .

A estabilidade metabólica do fluconazol (5) foi conseguida pela combinação de três elementos estruturais: a resistência dos anéis triazólicos ao ataque oxidativo; o bloqueio da hidroxilação aromática pela presença dos dois átomos de flúor e o impedimento estérico

Em suma, após anos de modificações moleculares sistematicamente planejadas, o fluconazol (5) surgiu como um promissor

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antifúngico graças à ótima combinação de eficácia, características farmacocinéticas, solubilidade em água e perfil de segurança.

A descoberta dos βββββ-bloqueadores

A descoberta dos antagonistas β adrenérgicos é um exemplo de como a busca de estabilidade metabólica pode ser associada com melhoria da seletividade farmacológica. O propranolol (6) foi o primeiro antagonista puro da classe e suas ações resultam do bloqueio dos receptores β1 e β2 com igual afinidade. É usado no tratamento de hipertensão, angina pectoris e arritmias cardíacas. Duas desvantagens clinicamente relevantes do propranolol (6) incluem sua contra-indicação na asma e na bronquite, devida ao bloqueio β2 e seu extenso metabolismo de primeira passagem pelo fígado, que resulta em baixa biodisponibilidade oral (cerca de 25%). Estas limitações impulsionaram a pesquisa de novos antagonistas cardiosseletivos, com baixo metabolismo de primeira-passagem, com maior tempo de ação e livres de metabólitos ativos25 .

Estudos de relação estrutura-atividade para esta classe indicaram que a natureza do anel aromático, bem como a dos substituintes na posição para do anel, eram determinantes na seletividade β1 e também afetavam a absorção, a excreção e o metabolismo dos β- bloqueadores26 (Figura 2). Modificações nesta subunidade estrutu-

Apesar do metoprolol (7) apresentar maior afinidade pelos re- ceptores β1, observou-se que o substituinte metoxietila presente na posição para do anel era alvo de extenso metabolismo hepático (Fi- gura 2). Isto explica, em grande parte, sua baixa biodisponibilidade (cerca de 50%) e seu curto tempo de ação (3-5 h)21 (Tabela 2).

Neste sentido, o betaxolol (8) foi planejado partindo-se da hipótese de que a introdução de substituintes volumosos e estáveis na posição para poderiam gerar fármacos resistentes ao metabolis- mo e ainda cardiosseletivos25 . A combinação destas características foi conseguida com o grupo ciclopropila que, particularmente, foi muito mais estável à retirada de hidrogênio que outros grupos alquilas, ao mesmo tempo em que proporcionou uma alta potência sobre o metoprolol (7) podem ser observadas por sua maior biodisponibilidade oral (80 contra 50%) e por seu maior tempo de meia-vida (14-2 contra 3-5 h) (Tabela 2).

Por outro lado, o esmolol (9) foi planejado para ter um tempo de ação propositalmente muito curto (em torno de 8 min). O seu breve tempo de ação é resultado da rápida hidrólise de sua função éster por esterases presentes nos eritrócitos27. O metabólito ácido

Figura 1. Estruturas químicas dos antifúngicos inibidores da C-14 desmetilase

Tabela 1. Dados de farmacocinética e de solubilidade de dois potentes derivados bis-triazólicos em cães

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