apostila de psicotropicos

apostila de psicotropicos

(Parte 2 de 4)

        Depois de absorvidas e distribuídas, as drogas são eliminadas. Atualmente, o termo eliminação se refere aos processos que resultam no término da ação das drogas no organismo e geralmente envolvem a biotransformação inativadora e a excreção. Os fármacos são excretados do organismo tanto em forma inalterada como na forma de metabólitos. Os órgãos excretores, com a exceção dos pulmões, eliminam os compostos polares de forma mais eficiente do que as substâncias com lipossolubilidade elevada.         O rim é o órgão mais importante de excreção de fármacos e de seus metabólitos. As substâncias eliminadas nas fezes são sobretudo aquelas administradas por via oral e que não são reabsorvidas pelo TGI. A excreção de fármacos no leite materno é importante não por causa das concentrações eliminadas, mas porque são fontes potenciais de efeitos farmacológicos indesejáveis no lactente.A excreção pulmonar é importante sobretudo para a eliminação de vapores e gases anestésicos e a excreção de fármacos pelo suor, saliva, e pelas lágrimas não é importante do ponto de vista quantitativo.         Teoricamente, as interações medicamentosas podem alterar a velocidade de eliminação das drogas por qualquer uma das vias excretoras, todavia, as únicas interações desse tipo que foram alvo de estudos cuidadosos são as que envolvem a excreção renal; portanto os mecanismos das interações envolvendo esta via constituem o principal objetivo deste capítulo.6.1 A Função dos Rins na Eliminação de Drogas6.1.1 Estrutura funcional básica do rim        Os rins são os órgãos responsáveis pela manutenção do volume e da composição do fluido extracelular do indivíduo dentro dos limites fisiológicos compatíveis com a vida. A manutenção do meio interno do organismo é feita pelos rins, principalmente através dos seguintes processos:a) regulação do volume de água do organismo;b) controle do balanço eletrolítico;c) regulação do equilíbrio ácido-base;d) excreção de resíduos metabólicos endógenos como a uréia, proveniente das proteínas, o ácido úrico dos ácidos nucléicos e a creatinina da creatina muscular.         O rim também atua na remoção de xenobióticos e seus metabólitos, do organismo. A unidade funcional do rim é o néfron e cada rim é composto de aproximadamente 1,3 milhões de néfron.         A figura 23 ilustra os diferentes componentes do néfron. O sangue é filtrado no glomérulo, que compreende os capilares glomerulares e a cápsula de Bowman. O fluido que atravessa as membranas glomerular e entra no espaço de Bowman é um ultrafiltrado do plasma; contém quase todas as substâncias que existem no plasma, exceto a maioria das proteínas e substâncias que se encontram ligadas a estas. Este ultrafiltrado vai em direção ao glomérulo onde cerca de 80% do seu conteúdo é reabsorvido. A alça de Henle conecta o túbulo proximal ao túbulo distal, que por sua vez se conecta aos ductos coletores, que então levam o filtrado renal para a bexiga.

FIGURA 23 - Estrutura do néfron.Adaptado de BONATE et al, 1998.

        O rim é geralmente dividido em córtex renal e medula renal. O córtex renal é constituído pela porção externa do rim que contém o glomérulo, túbulos proximal e distal, a porção externa da alça de Henle, e ductos coletores. O córtex renal também contém muitas enzimas biotransformadoras de porção interna do rim e contém a alça de Henle e os ductos coletores.         O rim tem 3 mecanismos distintos: filtração glomerular (FG); secreção tubular (ST) e a reabsorção tubular (RT). Os dois primeiros, filtração glomerular e a secreção tubular, atuam no sentido de remover as drogas do organismo, enquanto o outro mecanismo, reabsorção tubular, é um mecanismo de redistribuição agindo no sentido de manter a droga no organismo. A taxa de excreção renal (TER) pode ser expressa matematicamente como: TER = (FG + ST) – RT.6.2 Filtração Glomerular        A ultra-estrutura da parede capilar glomerular é tal que permite um alto grau de filtração de fluido, ao mesmo tempo em que restringe a passagem de compostos com pesos moleculares relativamente grandes.         Diversos fatores influenciam a filtração glomerular das moléculas, incluindo as dimensões, a carga e o formato moleculares. A passagem limitada de macromoléculas pode ser encarada como conseqüência da presença de uma "barreira" de parede capilar glomerular com poros uniformes, que possuem raios individuais de aproximadamente 50 Å. Como aproximadamente 130 ml de água plasmática são filtrados através das membranas capilares glomerulares a cada minuto (190 litros diários), o rim é admiravelmente adequado a seu papel na excreção de drogas. À medida que se forma o ultrafiltrado, qualquer droga que se encontre livre na água plasmática, ou seja, que não esteja ligada às proteínas plasmáticas ou a elementos formados do sangue (por ex., hemácias), será filtrada como decorrência da força impulsora proporcionada pela ação cardíaca.         Todas as drogas não-ligadas sofrerão filtração, contanto que seu tamanho molecular, carga e formato não sejam excessivamente grandes. Os compostos com um raio efetivo maior do que 20Å podem apresentar uma restrição na sua taxa de filtração glomerular; o impedimento à passagem aumenta progressivamente com as ampliações no raio molecular e a passagem aproxima-se de zero quando o raio do composto excede cerca de 42Å.         As substâncias com carga (por ex., dextranas sulfatadas) costumam ser filtradas a velocidades menores do que compostos neutros (por ex., dextranas neutras), mesmo quando seus tamanhos moleculares são comparáveis. A maior restrição à filtração de moléculas carregadas, em especial a ânions, provavelmente deve-se a uma interação eletrostática entre a molécula filtrada e a presença de cargas negativas fixas na parede capilar glomerular. Esses componentes estruturais altamente aniônicos da parede contribuem para a existência de uma barreira eletrostática e tem maior tendência a se localizar nas regiões de membrana basal endotelial ou glomerular.         A configuração molecular também pode influenciar a velocidade da filtração glomerular das drogas. Diferenças no formato tridimensional das macromoléculas resultam em uma restrição à passagem glomerular de moléculas globulares (por exemplo, proteínas) em grau maior do que a de emaranhados aleatórios ou moléculas ampliadas (por exemplo, dextranas). Assim, a retenção bastante eficiente de proteínas na circulação é atribuída a uma combinação de fatores, que incluem sua estrutura globular, seu tamanho molecular e a magnitude de sua carga negativa.         Os fatores que afetam a taxa de filtração glomerular (TFG) das drogas também são capazes de influenciar a taxa de depuração da droga. A inflamação dos capilares glomerulares, por exemplo pode provocar aumento da TFG e, conseqüentemente aumento da filtração das drogas. A maioria das drogas liga-se, pelo menos parcialmente, a proteínas plasmáticas e , portanto, suas taxas de filtração efetivas são inferiores a TFG teórica. Entretanto, qualquer fator que altere a ligação droga-proteína modifica a taxa de filtração da droga. A faixa habitual de meias-vidas observadas para a maioria das drogas exclusivamente depuradas por filtração glomerular é de 1 a 4 horas. Entretanto, serão observadas meias-vidas consideravelmente mais longas caso ocorra grande ligação a proteínas. (BERNDT & STITZEL, 1996).6.3 Reabsorção Tubular         Normalmente, 180 litros de líquido são filtrados por dia, pelos glomérulos, enquanto o volume diário de urina geralmente varia de 1 a 2 litros, ou seja, somente cerca de 1% do filtrado é excretado, o restante é reabsorvido. À medida que o filtrado glomerular passa através do túbulo renal, a água é progressivamente reabsorvida, o que aumenta a concentração das drogas presentes no filtrado, criando portanto um gradiente de concentração favorável à reabsorção destas drogas. Se o túbulo for livremente permeável às moléculas do fármaco, cerca de 99% do fármaco filtrado vão ser reabsorvidos progressivamente.          A maioria da reabsorção é um processo de modo passivo. Essas substâncias deixam o filtrado para penetrar nas células tubulares e devem ser capazes de sair novamente da célula para circular no sangue. Desse modo, devem atravessar pelo menos duas membranas lipídicas. Fármacos com elevada lipossolubilidade e, portanto de alta permeabilidade tubular são, assim, lentamente excretados. Se o fármaco for altamente polar e, por conseguinte, de baixa permeabilidade tubular, o fármaco filtrado não vai conseguir sair do túbulo e sua concentração vai subir constantemente, podendo ficar até cerca de 100 vezes mais alta na urina que no plasma. Os fármacos tratados desse modo incluem digoxina e os antibióticos aminoglicosídeos como gentamicina.          Sendo ácidos fracos ou bases fracas, muitos fármacos alteram sua ionização com o pH (ver figura 24), e isto pode afetar acentuadamente a excreção renal. O efeito do pH sobre a ionização implica que um fármaco básico vai ser mais rapidamente excretado numa urina ácida, porque o baixo pH no túbulo vai favorecer a ionização e inibir, portanto, a reabsorção. Reciprocamente, uma droga ácida vai ser excretada mais rapidamente se a urina se tornar alcalina.

FIGURA 24 - Efeito do pH sobre a ionização de drogas ácidas e drogas básicas.

        A fração da droga na sua forma aceptora de prótons (que corresponde à fração da forma ionizada para as drogas ácidas ou a fração da forma não ionizada para as drogas básicas) pode ser calculada em função do pH urinário e do pKa da droga utilizando a seguinte expressão matemática: Fração do Aceptor de Prótons = 10(pH-pKa) / [1+10(pH-pKa)] , que corresponde a um rearranjo da equação de Henderson-Hasselbach. A porcentagem da droga ionizada é uma função altamente não linear com grandes taxas de mudanças quando o pH da urina é próximo ao pKa da droga, ou seja, neste caso pequenas mudanças no pH urinário resultam em grandes mudanças na porcentagem da droga que é reabsorvida (ou excretada) (BONATE et al, 1998). Por exemplo, o fenobarbital – um ácido fraco – tem um pKa de 7,2 a 37°C em uma solução aquosa com força iônica igual a do plasma; em um pH plasmático de 7,4 ; cerca 61,3 % da droga vai estar em sua forma ionizada (figura 25). Em valores de pH urinário menores que 7,2 a forma não ionizada da droga será predominante, mas em pH urinário maior que 7,2 a forma ionizada predominará e será excretada. A coadministração de drogas que aumentam o pH urinário, como o bicarbonato de sódio, aumentará a eliminação renal do fenobarbital, e esta associação é útil no tratamento da intoxicação por barbitúricos (LINDBERG et al, 1992).         Na prática clínica, alterações no pH urinário são significativas se o pKa está entre 7,5 a 10,5 para drogas de natureza básica e entre 3,0 e 7,5 para drogas ácidas.

FIGURA 25 - Porcentagem de fenobarbital (uma droga ácida de pKa = 7,2) na forma ionizada em função do pH do meio.

        Apesar da reabsorção tubular ser geralmente um processo de transporte passivo, a reabsorção tubular pode ser ativa. Exemplo disto é a reabsorção da glicose e de vitaminas. A reabsorção ativa está associada com as propriedades de outros transportes ativos mediados por carreadores como: necessidade de energia; transporte com um gradiente eletroquímico; saturação; estereoespecificidade e sujeito à inibição competitiva.6.4 Secreção Tubular        O rim é o principal órgão excretor de drogas e seus metabólitos e tem desenvolvido sistemas de transporte de alta capacidade para eliminar rapidamente grandes quantidades de compostos exógenos que chegam até ele. Além da filtração glomerular, o processo de secreção tubular é muito importante e pode resultar na remoção de grandes quantidades de substâncias do sangue em um curto intervalo de tempo. O conhecimento dos mecanismos de secreção tubular de drogas e seus metabólitos permitirá a prevenção e o entendimento das interações medicamentosas envolvendo a excreção renal.         As células de túbulos contornados proximais transportam ativamente certas substâncias do plasma para a urina tubular através de sistemas de transporte específicos. Os mecanismos celulares de transporte renal envolvem um sistema de transporte para ânions orgânicos, um sistema de transporte para cátions orgânicos e um transportador de múltiplas drogas ou P-glicoproteína (Pgp).         Diferentemente do mecanismo de filtração glomerular, a eliminação de drogas que são secretadas do plasma para os túbulos renais pode ou não ser afetada pelo deslocamento das LPP. Isto ocorre porque a cinética da ligação à proteína é normalmente muito mais rápida comparada com a cinética do transporte tubular, além do que a cinética do transporte ativo é saturável. Quando a droga livre no plasma é transportada para o túbulo renal, ocorre um desequilíbrio nas mediações da membrana basal tubular, porém uma dissociação da droga ligada, que é muito mais rápida que o transporte, restabelece rapidamente a condição de equilíbrio no local; inclusive, a LPP pode aumentar a excreção renal de drogas que são secretadas ativamente para o túbulo renal, uma vez que as proteínas plasmáticas podem atuar neste caso como um transportador da droga para seu local de excreção (INOUE et al, 1987). Para drogas altamente ligadas a proteínas plasmáticas e eliminadas principalmente por secreção tubular renal, um deslocamento das LPP por outras drogas vai aumentar o seu Vd e pode resultar em diminuição da sua depuração renal.6.4.1 Sistema de transporte para ânions orgânicos        Os mecanismos de transporte renal de ânions orgânicos só foram identificados no túbulo proximal. Estes mecanismos permitem a secreção de muitos ânions orgânicos, entre eles compostos endógenos como o oxalato, prostaglandinas e o ácido úrico, e muitos tipos de compostos exógenos, como os antibióticos (cefalosporinas e penicilinas), contrastes radiológicos, diuréticos (furosemida), analgésicos, e seus metabólitos, conjugados ou não. Este transporte pode ser tão eficiente que alguns ânions são quase removidos completamente durante a primeira passagem pelo rim (ROCK-RAMEL, 1998).         ULLRICH & RUMRICH (1988) têm estudado o sistema de secreção tubular renal e reportam três sistemas diferentes de carreadores de ânions: um sistema de co-transporte Na+/Dicarboxilato, um sistema de co-transporte Sulfato/Oxilato e um sistema para longas cadeias hidrofóbicas, moléculas carregadas negativamente e ácidas graxos de cadeia longa, que é chamado de transportador de ânions orgânicos ou transportador para-amino-hipurato.        O mecanismo mais extensamente estudado foi o da secreção de para-amino-hipurato (PAH). O processo global de secreção requer, em primeiro lugar, a captação de PAH do líquido intersticial pela célula através da membrana basolateral (MBL) e, em segundo lugar, o movimento subseqüente do PAH da célula para o líquido tubular através da membrana luminal (ML) também chamada de membrana com borda em escova.         Desde os primeiros experimentos in vitro, está claro que os procedimentos que comprometem a produção de energia celular, incluindo a diminuição de temperatura, inibidores metabólicos, ou anóxia, resultam em uma redução acentuada do transporte de ânions orgânicos.         A etapa que requer energia deve ocorrer na MBL onde os ânions são transportados do fluido extracelular (FEC) para a célula do túbulo renal contra um gradiente eletroquímico. A remoção de sódio e a inibição da bomba de Na+/K+ (Na+/K+ ATPase) com ouabaína indicaram que esta etapa requer um gradiente de Na+ com alta concentração de Na+ extracelular em relação ao meio intracelular, sugerindo que o transporte do ânion é mediado por um mecanismo de co-transporte Na+/ânion orgânico.(PRITCHARD & MILLER, 1993). Porém, quando esta possibilidade era testada em vesículas isoladas de MBL por BERNER & KINNE (1976), o acoplamento direto de NA+ com o ânion orgânico secretado não foi demonstrado. Estes resultados levaram muitos grupos a sugerirem que a entrada do ânion orgânico deve estar ligada ao metabolismo, talvez através de uma troca por um intermediário metabólico.        SHIMADA et al (1987) propuseram que os ânions orgânicos atravessam a MBL através de uma troca por outro ânion através de um processo de antiporte, ou seja por meio de um trocador aniônico eletroneutro. Este outro ânion por sua vez é mantido em altas concentrações no meio intracelular através de um mecanismo de simporte envolvendo a entrada de Na+. Depois foi demonstrado (PRITCHARD, 1995) que o alfa-cetoglutarato (alfa-KG) provavelmente seja o ânion fisiológico envolvido nesta troca aniônica que ocorre na MBL, a qual é responsável pela entrada dos ânions orgânicos nas células do túbulo proximal para sua posterior secreção.         Como descrito na figura 26, a captação do ânion orgânico pelas células tubulares consiste de um processo terciário, ligado ao consumo de energia metabólica por duas etapas intermediárias. O 5’-trifosfato de adenosina (ATP) é hidrolisado pela bomba de Na+/K+, que resulta em uma alta concentração de Na+ extracelular em relação à concentração de Na+ intracelular. O Na+ penetra na célula a favor de seu gradiente e por um mecanismo de co-transporte o alfa-KG entra acoplado, criando então um gradiente (concentração intracelular maior que a concentração extracelular) de alfa-KG. O ânion orgânico é transportado através da MBL por um trocador aniônico que envolve a saída do alfa-KG. Desta maneira o alfa-KG é reciclado e o processo global consiste da entrada do ânion orgânico juntamente com o íon Na+.         Os inibidores do trocador ânion orgânico/alfa-KG, como a probenecida, ou inibidores do co-transportador Na+/alfa-KG, como o lítio ou fumarato, podem inibir o sistema de secreção tubular de ânions orgânicos.         Interessante notar que diferente do sítio do ânion orgânico no trocador que aceita um amplo espectro de substratos o sítio para o dicarboxilato é muito específico. Somente o glutarato, suberato, ou adipato pode substituir o alfa-KG. (PRITCHARD & MILLER, 1996).         Diferentes mecanismos facilitadores do efluxo celular do PAH forma identificados em vesículas de ML, como a difusão do PAH por meio de um via voltagem-sensitiva, um trocador PAH/anion com afinidade para muitos ânions monovalentes e um trocador PAH/alfa-KG similar ao encontrado na MBL, porém o efluxo apical do PAH ainda não está elucidado (ROCK-RAMEL, 1998).

FIGURA 26 - Mecanismo de secreção de ânions orgânicos.1- Criação de um gradiente eletroquímico a favor da entrada de Na+ na célula pela Bomba de Na+/K+ (Na+/K+-ATPase). 2- Co-transporte de um íon Na+ e o alfa-KG. 3- Troca aniônica com a entrada do ânion orgânico (OA-) e a saída do alfa-KG. 4- Secreção passiva do ânion orgânico para o lúmen tubular. Adaptado de PRITCHARD & MILLER, 1996.

6.4.2 Sistema de transporte para cátions orgânicos        Em todos os animais estudados, de crustáceos e peixes a mamíferos, tem sido mostrado uma secreção de cátions orgânicos. Durante a secreção, estes solutos devem atravessar duas membranas lipoprotéicas e interagir com o citoplasma celular. Dados de estudos sobre depuração renal em túbulos isolados perfundidos e células de túbulo proximal monocamada indicam que proteínas carreadoras específicas da membrana plasmática medeiam o transporte de cátions orgânicos na MBL e na ML das células epiteliais tubulares. Além disso, estes estudos mostram que os movimentos dos cátions orgânicos do FEC para o lume tubular não podem ser explicados somente por processos passivos de transporte, como a simples difusão, pelo contrário o transporte transepitelial de cátions orgânicos depende de energia e é interrompido por inibidores do metabolismo (PRITCHARD & MILLER, 1996).         Em 1979, estudos iniciais do transporte transepitelial de N-metilnicotinamida (NMN) envolvendo a passagem desta substância pela ML e MBL levaram KINSELLA et al, (1979) a propor um modelo de duas etapas, na qual a secreção do cátion orgânico era mediada por carreadores distintos para cada face das células do túbulo proximal. Os cátions orgânicos atravessariam a MBL por difusão facilitada, dirigida pelo potencial elétrico transmembrana (lado interior negativo). A secreção luminal seria mediada por um trocador envolvendo outros cátions orgânicos ou prótons (antiporte). Porém, este modelo precisou ser modificado para incluir dois novos elementos: o seqüestro dos cátions orgânicos por elementos intracelulares e a participação da hidrólise de ATP neste sistema (PRITCHARD & MILLER, 1996).         SMITH et al (1988) correlacionaram a diferença de potencial elétrico na MBL e o transporte de tetraetilamônio (TEA) para dentro da célula e concluíram que procedimentos que despolarizavam a MBL inibiam a entrada de TEA e procedimentos que hiperpolarizavam estimulavam a entrada de TEA.         A diferença de potencial nas MBL das células do túbulo proximal varia em média de –60 a –80 mV; portanto, se a difusão facilitada fosse o único mecanismo que contribuísse para a acumulação intracelular, não poderíamos esperar que a fração entre a concentração tecidual e a concentração no FEC ( [T]/[FEC] ) fosse maior que 10 a 15 para cátions orgânicos monovalentes. Portanto, a difusão facilitada por si só não poderia resultar nas altas concentrações de TEA encontradas nos túbulos proximais de coelhos (SCHALI et al, 1983) e cobras (HAWK & DANTZLER, 1984), onde os valores [T]/[FEC] podem exceder a 100.         Desde que nenhum mecanismo adicional que realiza a entrada de cátions orgânicos, e portanto aumentam a sua concentração intracelular foi identificado, muitos pesquisadores têm sugerido que os cátions orgânicos possam ser seqüestrados no citoplasma e assim a concentração celular destes cátions podem superestimar a concentração que seria possível de se conseguir somente com a difusão facilitada pela diferença de potencial. Certamente a ligação intracelular às proteínas citosólicas pode contribuir, porém um segundo tipo de seqüestro muito importante consiste na acumulação dos cátions orgânicos em organelas intracelulares ácidas, como os endossomos, lisossomos e vesículas de Golgi. Estudos de PRITCHARD et al (1994) com vesículas endossomais isoladas do córtex renal de ratos mostram que o seqüestro de TEA é realizado por um mecanismo dependente de ATP e que este mecanismo é saturável e pode ser inibido por vários outros cátions orgânicos, incluindo darstina, quinina e o NMN. O seqüestro de TEA em vesículas intracelulares depende do baixo pH intravesicular, que é mantido por uma H+-ATPase na membrana endossomal, sugerindo que o cátion orgânico entre na vesícula por uma troca com um próton (figura 27).         A capacidade da célula tubular renal de seqüestrar os cátions orgânicos em vesículas intracelulares é fundamental para a entrada e posterior secreção tubular destas substâncias.         Vários estudos em vesículas de ML isolados, assim como em células do túbulo proximal mostram que o transporte do cátion orgânico para o lume tubular é realizado por um antiporte cátion orgânico/próton eletroneutro, que pode utilizar a energia potencial estocada na forma de gradiente de pH para dirigir o movimento de uma variedade de substratos catiônicos para o lume tubular (PRITCHARD & MILLER, 1993) (figura 27).

FIGURA 27 - Mecanismo de transporte de cátions orgânicos (OC+) no túbulo proximal.1-Entrada do cátion orgânico (OC+) na célula tubular facilitada pela diferença de potencial elétrico transmembrana. 2-Seqüestro do OC+ em endossomos, um processo que envolve a hidrólise de ATP pela H+–ATPase. 3 -Secreção luminal do OC+ através de uma troca com um próton. Adaptado de PRITCHARD & MILLER, 1996.

        O sistema de transporte catiônico é responsável pela secreção de bases fracas; freqüentemente são compostos contendo o nitrogênio (incluindo a maioria dos neurotransmissores) que estão ionizados no pH fisiológico. O quadro 7 mostra algumas substâncias que interagem com o sistema de transporte catiônico.QUADRO 7 - Compostos que interagem com o sistema de transporte catiônico.

ENDÓGENOS

XENOBIÓTICOS

Acetilcolina

Amilorida

Colina

Cimetidina

Dopamina

Efedrina

Epinefrina

Metadona

Histamina

Morfina

Norepinefrina

Procainamida

Serotonina

Trimetoprim

FONTE: BONATE et al, (1998).

6.4.3 P-glicoproteína

        A P-glicoproteína é uma bomba de efluxo de múltiplas drogas dependente de energia. Ela transporta muitos cátions orgânicos e está associada com o fenômeno de resistência múltipla a drogas (MDR). Esta proteína pertence à super família de transportadores ABC ( do inglês “ATP Binding Cassete”) que contêm uma fita altamente conservada, que é ligante de ATP; a ligação e hidrólise do ATP parece ser essencial para o funcionamento da Pgp incluindo o transporte de drogas. Esse tipo de transportador está envolvido em outros processos como na fibrose cística e na resistência do protozoário Plasmodium falciparum, à droga antimalárica cloroquina. O número de membros conhecidos da super família ABC de transportadores de células eucarióticas está aumentando rapidamente e as funções normais de alguns deles estão se tornando evidentes. A Pgp é uma proteína da membrana plasmática de 170 kDa e é codificada pelo gene MDR1 localizado no cromossomo humano 7. O gene MDR1 desempenha um importante papel na absorção e excreção de muitos agentes farmacológicos usados normalmente e xenobióticos, e ele tem uma função chave na regulação dos níveis celulares e teciduais desses agentes (AMBUKAR et al, 1999).          A Pgp pode ser encontrada na ML do túbulo proximal renal e parece ser responsável pelo transporte de compostos contendo nitrogênio, compostos aromáticos hidrofóbicos e também de substâncias neutras como os corticosteróides e a digoxina. Alguns compostos podem ser transportados tanto pela Pgp como pelo antiporte H+/cátion orgânico pertencente ao sistema de secreção de cátions, enquanto outras substâncias, como o TEA, não interagem com a Pgp. Assim, este transportador ABC deve ser considerado como um sistema de transporte adicional para a secreção e eliminação renal de drogas e seus metabólitos (SOMOGYI 1996).         Entre as interações clinicamente importantes envolvendo o transporte renal pela Pgp, destacam as interações com a digoxina; que é o glicosídio cardíaco mais utilizado atualmente e a sua eliminação é realizada principalmente por excreção renal envolvendo a filtração glomerular e a secreção tubular. A coadministração de medicamentos, como a quinidina, verapamil e ciclosporina A, que diminuem a excreção da digoxina requer um ajuste da dose de digoxina para prevenir a toxicidade causada pelo aumento da concentração plasmática da digoxina. Estudos realizados por TANIGAWARA et al (1992) demonstraram que a digoxina é secretada pela Pgp no túbulo proximal renal e este transporte pode ser inibido pela quinidina, verapamil e ciclosporina A, indicando que o mecanismo envolvido nesta importante interação medicamentosa consiste na inibição da Pgp localizada na ML das células tubulares renais (figura 28). Outros trabalhos (WOODLAND et al, 1997) mostram que a propafenona e seus principais metabólitos, o 5-hidroxipropafenona e o N-depropilpropafenona inibem significativamente a secreção tubular renal de digoxina e de vimblastina por inibirem o transporte realizado pela Pgp na ML.

FIGURA 28 - Mecanismo de inibição da eliminação renal, mediada pela Pgp, de digoxina pela quinidina, ciclosporina A e verapamil. Adaptado de TANIGAWARA et al, 1992.

6.5 Interações Medicamentosas em Nível de Excreção Renal.        A importância clínica do estudo destes processos de transporte renal está intimamente relacionada com a prevenção e tratamento das interações medicamentosas. As interações em nível de filtração glomerular estão relacionadas principalmente com o deslocamento das LPP e geralmente não traz implicações clínicas importantes, a não ser o ajuste de doses em alguns casos.          O processo de reabsorção tubular está sujeito a alterações principalmente pela mudança do pH urinário. As drogas ácidas (como por exemplo os salicilatos e barbitúricos) têm sua reabsorção diminuída por alcalinizantes da urina como NaHCO3, acetazolamina, entre outros. As drogas de caráter básico (anfetaminas, metadona, quinidina e procainamida) podem ter sua reabsorção diminuída por acidificantes da urina como por exemplo, ácido ascórbico e NH4Cl. Esses processos decorrem de alterações na ionização da droga, modificando conseqüentemente a sua lipossolubilidade e a sua capacidade de serem reabsorvidas para o sangue a partir dos túbulos renais aumentado ou diminuindo assim a depuração renal da droga. As alterações do fluxo urinário também podem modificar a reabsorção das drogas, por exemplo o fato dos diuréticos tenderem a aumentar a excreção urinária de outras drogas como o caso da furosemida que aumenta a taxa de excreção da indometacina e assim reduz a sua concentração plasmática.         As interações medicamentosas envolvendo a inibição da secreção tubular ativa e conseqüentemente a diminuição da eliminação renal com o aparecimento de efeitos tóxicos dos fármacos, parecem ser as mais importantes clinicamente e estão sendo alvos de muitos estudos.         A probenicida é o inibidor típico da secreção de ânions orgânicos e pode ser utilizada para avaliar se uma substância é eliminada por secreção tubular via transporte aniônico ou ainda para prolongar a meia-vida de outra substância como a penicilina.         Um trabalho de SOMOGYI et al (1983) mostra que a cimetidina inibe o sistema de secreção tubular de cátions orgânicos e diminui a depuração renal de procainamida e do seu metabólito N-acetilprocainamida, e representa a primeira evidência documentada deste tipo de interação em humanos. As implicações clínicas deste estudo se referem principalmente a necessidade de um ajuste das doses de procainamida em pacientes que estejam recebendo cimetidina. A interação é pertinente não somente para drogas de caráter básico que são depuradas pelos rins, mas também para os metabólitos de drogas e substâncias endógenas que são secretados pelo sistema de transporte catiônico tubular renal. Em um trabalho realizado por VLASSES et al (1989) fica evidente que o trimetoprim também pode aumentar as concentrações plasmáticas de procainamida e N-acetilprocainamida, pela competição da secreção tubular renal catiônica.

7 CONCLUSÃO

        O uso de várias drogas é muitas vezes essencial para que se obtenha o resultado terapêutico desejado ou para o tratamento de doenças coexistentes.         Vários exemplos são encontrados na prática clínica, onde se faz necessário a prescrição de dois ou mais fármacos, como no tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca, na quimioterapia antineoplásica e no tratamento de certas moléstias infecciosas. Quando os profissionais de saúde utilizam vários fármacos ao mesmo tempo, eles enfrentam o problema de saberem se uma associação específica em dado paciente possui o potencial de provocar uma interação e, neste caso, como tirar proveito dela se ela conduzir a um aumento de eficácia, ou como evitar as conseqüências de uma interação caso sejam adversas.         A interação potencial de drogas é a expressão que se refere às possibilidades de que uma droga possa alterar os efeitos farmacológicos de outra droga administrada concomitantemente. O resultado final pode ser a intensificação, inclusive com o aparecimento de efeitos tóxicos, ou a diminuição dos efeitos de uma ou de duas drogas. Ou ainda o aparecimento de novo efeito que não é observado com nenhum dos dois fármacos usados isoladamente.         As interações medicamentosas mais importantes ocorrem com aqueles fármacos que apresentam toxicidade facilmente reconhecível e baixoíndice terapêutico, de tal modo que mudanças relativamente pequenas no efeito da droga podem ter conseqüências adversas significantes. As interações entre drogas podem ser ainda mais importantes se a doença que está sendo controlado com a droga é grave ou potencialmente fatal quando não tratada e se os objetivos finais terapêuticos estão claramente definidos.         A freqüência das interações medicamentosas clinicamente importantes não é bem estabelecida. A incidência de interações indesejadas aumenta proporcionalmente ao número de fármacos administrados tanto por automedicação quanto por prescrição médica. Embora, relativamente pouco freqüentes, há reações adversas sérias ou letais causadas por interações entre fármacos com potencial de risco maior, como anticoagulantes, glicosídeos cardíacos, antiarrítmicos, hipoglicemiantes, lítio, antineoplásicos e agentes nefrotóxicos. Interações que determinam perda de eficácia se dão, por exemplo, entre corticosteróides, anticonvulsivantes, contraceptivos orais, cimetidina, teofilina e alguns antibióticos.          As interações, especialmente as que resultam em efeitos adversos, têm sido descritas em estudos com modelos animais, in vitro e em relatos de casos, o que pode superestimar sua prevalência não definindo a relevância clínica. Sua observação em ensaios controlados é, provavelmente, a forma mais adequada de detectar e quantificar as interações clinicamente importantes. O reconhecimento dos efeitos benéficos e a identificação e prevenção das interações adversas entre drogas exigem um conhecimento minucioso dos fármacos prescritos, incluindo as suas propriedades químicas, farmacodinâmicas e farmacocinéticas. O acesso a fontes de informação seguras, objetivas e bem organizadas é importante e pode reduzir a necessidade do profissional de memorizar as interações potenciais, porém o conhecimento dos mecanismos prováveis das interações medicamentosas é essencial para o planejamento de um regime terapêutico seguro e eficaz.         As interações envolvendo mecanismos farmacocinéticos são as mais freqüentes e promovem, muitas vezes, influência significativa sobre a terapêutica. As interações que envolvem a absorção, a distribuição, a biotransformação e a depuração renal recebem muita atenção e muitos exemplos são encontrados na literatura.         Existem algumas estratégias que podem ser adotadas para diminuir o risco de potenciais problemas resultantes das interações medicamentosas. O número de drogas prescritas para cada paciente deve ser limitado ao mínimo necessário. O uso de drogas deve ser revisado regularmente e os agentes desnecessários devem ser suspensos com subseqüente monitoração. Os pacientes devem ser incentivados a relatar ao médico, farmacêutico e outros profissionais de saúde envolvidos, sintomas que ocorrem quando novas drogas são introduzidas.

8 PARTE 02: INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS

        A farmacodinâmica está relacionada com os efeitos bioquímicos e fisiológicos das drogas e o seu mecanismo de ação.         As interações medicamentosas classificadas como farmacodinâmicas se referem quando duas ou mais drogas produzem efeitos que se interagem ou quando a interação ocorre em nível de receptores farmacológicos.         Um receptor farmacológico é qualquer componente biológico que interage com uma molécula da droga, produzindo um efeito sobre o organismo.          Quando a ligação da droga ao componente não leva a efeito algum, como no caso da ligação dos medicamentos às albuminas, o componente não é denominado receptor.8.1 Local de ação dos fármacos:Água:         Os diuréticos osmóticos, como o manitol, não são reabsorvidos pelo rim e portanto retém água na luz do túbulo renal, que de outra forma seria reabsorvida. Portanto, eles atuam sobre a água corporal ao produzirem diurese.         Alguns laxantes, como o ágar ou a metilcelulose, têm moléculas grandes demais para serem absorvidas pelo intestino. Quando administrado por via oral, elas incham por absorverem água, retendo assim uma quantidade maior de água na luz intestinal. A massa resultante promove a motilidade intestinal e alivia a constipação.         Os dextrans de alto peso molecular, quando injetados por via endovenosa, fazem com que a água dos tecidos entre para a circulação expandindo a volemia.Íons H+ ou OH-:         Drogas como o cloreto de amônio e bicarbonato de sódio usadas para acidificar e alcalinizar a urina atuam sobre os íons H+ ou OH-.Íons metálicos:        Podem ser considerados como receptores dos agentes quelantes. Dimercaprol-Hg, Penicilamina-Cu (na doença de Wilson) e o EDTA-Pb.8.1.1 Receptores específicos:Enzimas: Várias classes de medicamentos atuam sobre enzimas como Antibacterianos, Antineoplásicos, Cianeto, Digitálicos, Antidepressivos, Anti-hipertensivos, etc.Ácidos Nucléicos: DNA e actinomicina D, RNA e estreptomicina.Esteróis da membrana: Os antibióticos poliênicos (nistatina, anfotericina B) ligam-se especificamente ao ergosterol e causam um vazamento ou lise da membrana da célula fúngica.         A grande maioria das drogas atua sobre receptores específicos, com exceção de: Anestésicos, a maioria dos hipnóticos e sedativos, álcoois, drogas osmoticamente ativas, drogas acidificantes e alcalinizantes e anti-sépticos.

FIGURA 29 - Local de ação dos fármacos

        As interações farmacodinâmicas podem ser sinérgicas ou antagônicas dos efeitos tóxicos ou benéficos e são divididas em: interações sobre receptores, quando duas ou mais drogas atuam sobre o mesmo sistema de receptores. Por exemplo, as interações entre agonista e antagonista adrenérgico ou interações sobre o sistema de controle fisiológico, quando duas mais substâncias, mesmo agindo em receptores distintos, produzem seu efeito em um mesmo sistema fisiológico, como por exemplo, os vasodilatadores e os diuréticos que atuando por mecanismos diferentes vão diminuir a pressão arterial.        Os efeitos secundários de várias drogas podem ser a causa de interações farmacodinâmicas.         Uma droga pode alterar o meio interno normal, desse modo aumentando ou diminuindo o efeito de outro fármaco. Um exemplo bem conhecido deste tipo de interação é a intensificação dos efeitos tóxicos da digoxina como resultado de uma hipocalemia induzida por diuréticos.         Essas interações são altamente previsíveis, uma vez que estão intimamente relacionadas com a ação e o efeito das drogas no organismo.         Praticamente as associações medicamentosas são realizadas baseadas em interações farmacodinâmicas que propiciam a terapêutica.8.2 Interações nos receptores colinérgicos:­ Hexemetônio bloqueia competitivamente a ação despolarizante de carbacol nas sinapses nicotínicas dos gânglios.­ Alguns antibióticos (por exemplo, canamicina, gentamicina) potencializam o bloqueio despolarizante produzido pela succinilcolina na junção neuromuscular.

FIGURA 30 - Exemplos de interações na junção neuromuscular: 1 – Aminoglicosídios; 2 - Bloqueadores Neuromusculares; 3 - Anestésicos, Depletores de K+; 4 - Bloqueadores de canais de Ca++

­ A atropina bloqueia competitivamente a pilocarpina nos receptores muscarínicos.­ Os inseticidas organofosforados atuam inibindo a acetilcolinesterase, aumentando portanto os níveis de acetilcolina, principalmente nos terminais parassimpáticos, estes efeitos são antagonizados pela atropina (antagonista colinérgico) e pela pralidoxima (ativador da acetilcolinesterase) que são usados como antídotos destes inseticidas.­ A atropina é utilizada para diminuir a salivação e secreções excessivas do trato respiratório, em anestesia para cirurgias. Depois da cirurgia se utiliza um inibidor da acetilcolinesterase (neostigmina) para reverter os efeitos da atropina.8.3 Interações nos Receptores adrenérgicos:­ A fentolamina, as fenotiazinas e fenoxibenzamidas bloqueiam a ação da noradrenalina sobre os receptores alfa-adrenérgicos nos vasos sangüíneos.­ Metoprolol bloqueia os agonistas beta 1 adrenérgicos (cardíacos) como, por exemplo, o isoproterenol.

FIGURA 31 - Interações em receptores adrenérgicos

­ Os Antidepressivos Tricíclicos bloqueiam a captação de noradrenalina, aumentando portanto a concentração pós-sinápticas de neurotransmissores ativos.­ A guanetidina diminui a liberação de noradrenalina e quando se efetua um pré-tratamento crônico com guanetidina, pode-se esperar que os receptores de noradrenalina pós-sinápticos estejam “ hipersensíveis” para compensar os níveis cronicamente baixos de noradrenalina. Assim, quando os baixos níveis sinápticos de noradrenalina são levemente aumentados pela desipramina, verifica-se elevação significativa da pressão arterial.­ As interações que envolvem anti-hipertensivos e antidepressivos tricíclicos, L-Dopa, fenotiazinas, simpatomiméticos de ação direta e indireta e congêneres da anfetamina quase sempre possuem uma base semelhante.­ Nunca se deve associar os Inibidores da Monoaminooxidase (IMAO) com antidepressivos tricíclicos, com riscos de episódios hiperpiréticos, convulsões graves, crises hipertensivas e até morte. Deve ser observado um intervalo mínimo de 14 dias entre a suspensão dos IMAO e o início do tratamento com tricíclicos e vice-versa.­ Os hidrocarbonetos anestésicos gerais, o éter, o clorofôrmio sensibilizam os receptores do coração à ação das catecolaminas.

8.4 Outros receptores :

 

FIGURA 32 - Exemplo de interações que envolvem a concentração sérica de potássio: Rim – Diuréticos Tiazídicos e de alça (seta para baixo) K+; Inib ECA e Espironolactona (seta para cima) K+. Coração: Digitálicos (Digoxina) Inibem a bomba de sódio/potássio.

­ A L-Dopa é um precursor metabólico imediato da dopamina. É utilizada para fornecer dopamina ao Sistema Nervoso Central no tratamento da Doença de Parkinson, devido a dopamina não atravessar a barreira hemato encefálica. Porém a biodisponibilidade da L-Dopa é significativamente diminuída pela ação da Dopa Descarboxilase periférica, que transforma a L-Dopa em dopamina, portanto a Benserida e a Carbidopa inibidores da Dopa Descarboxilase são associadas para possibilitar que uma quantidade maior de L-Dopa alcance o cérebro. O que permite empregar uma dose menor de levodopa e, portanto, diminuir a incidência de seus efeitos colaterais como náusea e vômitos. Convém observar que a Benserida e a Carbidopa não atravessam para o SNC.­ A depressão respiratória induzida pela morfina é revertida pelo antagonista narcótico naloxona.8.5 Entre Antibacterianos:­ Contra determinadas bactérias, a penicilina e a estreptomicina ( beta lactâmico e aminoglicosídeos) atuam sinergicamente contra determinadas bactérias.­ A penicilina, impedindo a formação da parede celular da bactéria, facilitaria a penetração da estreptomicina que iria inibir a síntese protéica ao nível do ribossomo. Porém, estas duas classes de antibióticos não devem ser misturadas nos mesmos frascos ou seringas intravenosas, pois são fisicamente incompatíveis.­ A penicilina, que possui ação bactericida,é antagonizada pelos antibióticos de atividade bacteriostática de longo espectro.­ A administração conjunta de agentes bacteriostáticos (como as tetraciclinas) pode reduzir a atividade dos beta-lactâmicos pois estes últimos requerem células bacterianas em crescimento ativo para o efeito máximo.­ A redução marcada na velocidade de desenvolvimento de resistência à isoniazida, que resulta da terapia em combinação, é essencial ao uso bem sucedido da isoniazida. Assim no tratamento da tuberculose ativa a isoniazida nunca deve ser usada isoladamente. ­ Os antibióticos de largo espectro, utilizados por via oral (tetraciclinas, neomicina, cloranfenicol, sulfamidas) podem potencializar os efeitos dos anticoagulantes orais, pelo bloqueio da síntese de Vitamina K que é efetuada pela flora intestinal, destruída por esses antibióticos.­ As sulfonamidas são agentes bacteriostáticos que competem com o ácido ?- aminobenzóico (PABA) e assim interferem com a síntese microbiana de diidrofolato, uma etapa essencial na síntese das purinas e DNA. O trimetropim age sinergicamente inibindo a conversão de diidrofolato a tetraidrofolato que é a etapa seguinte desta via metabólica.­ A Ampicilina pode ser associada a um inibidor da beta-lactamase (o sulbactam) para diminuir as chances de resistência por quebra do anel beta-lactâmico pelas bactérias. Ex. Unasym (Pfizer).        Outra associação que se dá por este mesmo mecanismo é a amoxicilina e o ácido clavulônico. 8.6 Modificação do efeito fisiológico.         A interação de efeitos se processa toda vez que se administram drogas por caminhos distintos e que agindo em receptores diversos vão provocar respostas que se podem somar ou se antagonizar.         Grande parte das atividades do sistema adrenérgico e do sistema colinérgico se realizam em sentidos opostos , o efeito obtido será a resultante da soma algébrica dos efeitos parciais.         O mecanismo de ação pode ser de natureza a mais diversa. Como por exemplo a associação antiespasmódica do parassimpático atropina com a papaverina de ação direta na fibra lisa.         No tratamento de hipertensão arterial, este tipo de interação medicamentosa tem assumida grande importância. O uso associado de drogas anti-hipertensivas produz efeitos superiores ao de uma simples somação.         Este efeito resulta muitas vezes, na modificação dos mecanismos de adaptação que se instalam após a administração de uma única droga.         A hipotensão produzida por um por um salurético resulta em parte pela diminuição do volume sangüíneo, que é compensado pela construção das arteríolas e veias.         Se associarmos um simpatolítico pré-sináptico do tipo da guanetidina ou reserpina, para bloquear os mecanismos de fisiologia de compensação, o salurético passará a produzir uma hipotensão mais intensa.         A hidralazina tem também o seu efeito hipotensor aumentado quando se bloqueiam a taquicardia e o aumento do volume minuto de origem reflexa com um dos bloqueadores adrenérgicos.         Esses conhecimentos constituem o fundamento do emprego associado de substâncias hipotensoras, atualmente utilizados na prática.         A noradrenalina e principalmente a adrenalina estimulam a glicogenólise e a gliconeogênese com a conseqüente liberação de glicose, através de receptores beta 2.         Portanto não se aconselha o uso de beta bloqueadores Atenolol, Timolol, Propranolol, Sotalol, etc..., em pacientes fazendo uso de hipoglicemiantes (principalmente insulino-dependentes) devido ao risco de reações hipoglicêmicas graves.          Diuréticos que causam depleção de potássio podem agravar as arritmias induzidas pelos digitálicos (atuam inibindo a Sódio – Potássio ATPase de membrana).         O bloqueio beta2 associado ao uso de agentes não seletivos costuma provocar agravamento da asma preexistente, bem como de outras formas de obstrução das vias aéreas. Mesmo as drogas beta1 seletivas devem ser utilizadas com muita cautela ou até mesmo evitadas em pacientes com vias aéreas reativas.

9 INTERAÇÕES DE MEDICAMENTOS COM ÁLCOOL.

        O Etanol sob a forma de bebida alcoólica é a substância psicoativa mais consumida no mundo. Além do comprometimento de órgãos como o fígado, coração e pâncreas, o consumo excessivo e crônico de etanol ocasiona dano cerebral, levando a incapacidade física e intelectual. Ademais, as deficiências nutricionais, particularmente as vitamínicas, comuns em alcoólatras, são responsáveis por síndromes neuropsiquiátricas como a psicose de Korsakoff, a polineuropatia e a encefalopatia de Wernicke.         Devido a seu baixo peso molecular (46) CH3CH2OH , o etanol atravessa facilmente os canais de água das membranas celulares. Consequentemente, distribui-se e se equilibra rapidamente em todo o líquido contido no organismo se difunde para todos os tecidos e compartimentos, incluindo o SNV, suor, urina e respiração. Sob o ponto de vista farmacológico, o etanol é um depressor do sistema nervoso central e sua ação se exerce de modo não seletivo.         Em doses moderadas, o etanol tem efeito euforizante. Esta desinibição é resultante da depressão dos sistemas inibitórios. Com o aumento da dose, evolui para fala incompreensível, diminuição da acuidade visual e mental, incordenação motora, perda de consciência, coma e morte.          Doses moderadas de etanol provocam vasodilatação periférica com ruborização e perda de calor, acarretando a instalação de hipotermia, que pode levar à morte, dependendo das condições climáticas.         Doses moderadas de etanol estimulam as secreções gástrica e salivar. Concentrações elevadas provocam inflamação da mucosa gastrintestinal, o que pode contribuir para a desnutrição.         O etanol tem efeito diurético, pois inibi a liberação do hormônio antidiurético pela hipófise posterior.         Muitos efeitos do álcool se devem a seu metabolismo.9.1 Biotransformação do Etanol:

FIGURA 33 - Metabolismo do álcool

        Uma quantidade insignificante de etanol é conjugada aos ácidos glicurônico e sulfúrico e excretada pela urina. De longe, a reação de biotransformação mais importante é entretanto a oxidação, em acetaldeído e daí para acetato, que ocorre primariamente no fígado.         Os três principais mecanismos enzimáticos responsáveis por sua oxidação em acetaldeído são: álcool desidrogenase, catalase e sistema microssomal de oxidação do etanol (SMOE) que essencialmente parte do citocromo P450. A álcool desidrogenase é a enzima mais importante para a oxidação do etanol. Entretanto a ingestão crônica de álcool leva a uma indução e aumento da taxa de oxidação pelo Citocromo P450.

FIGURA 34 - Efeitos metabólicos do álcool.

        O Acetato é convertido em acetil-CoA no fígado, que é oxidada ou convertida em aminoácidos, ácidos graxos ou glicogênio da mesma forma que a acetil-CoA proveniente de outros tecidos.9.1.1 Efeitos metabólicos do álcool.- Elevação de lactato e de acidose metabólica. Como o lactato inibe a secreção renal de ácido úrico, pode precipitar ataques de gota.- O aumento do nível de NADH, estimula a síntese de ácidos graxos no fígado, enquanto a oxidação via ciclo de Krebs está bloqueada.- Acúmulo de Triglicerídios neutros no fígado e lipidemia.- O aumento de NADH e a diminuição de piruvato provocam redução de gliconeogênese. Conseqüentemente, se o suprimento de glicogênio hepático estiver depletado pela falta de uma ingesta alimentar adequada, o etanol causará hipoglicemia.- A ingestão crônica e acentuada de álcool aumenta não somente a oxidação mas também o consumo de O2. Consequentemente, o risco de hipóxia no fígado está aumentado causando necrose das células hepáticas nos alcoólatras.         Outros numerosos efeitos do etanol são produzidos em outros tecidos.9.2 Interações medicamentos e etanol.        As interações do álcool com os medicamentos podem se dar nos seguintes sentidos:9.2.1 Ingestão aguda de álcool concomitante com medicamentos.- O etanol estimula a secreção ácida, desnatura certos fármacos, retarda o esvaziamento gástrico e facilita a dissolução de substâncias lipossolúveis, causando, ocasionalmente, a absorção de substâncias que, em outras circunstâncias, não seriam absorvidas.- Na presença de etanol no organismo o metabolismo de muitas drogas como benzodiazepínicos, barbitúricos, tetraciclinas, antidepressivos, hipoglicemiantes orais, etc. estão com o seu metabolismo diminuído, podendo exacerbar seus efeitos.- Uma interação muito relevante é potencialização do efeito depressor do SNC do álcool por ansiolíticos, hipnóticos e sedativos. A depressão resultante desta interação é bem maior que a simples soma dos efeitos. Consistindo, com freqüência, grave ameaça à vida. Nessas circunstâncias, a morte pode advir por falência cardiovascular, depressão respiratória ou grave hipotermia.         Exemplo de interação farmacodinâmica entre o etanol e barbitúricos que causam um aumento potencializado do efeito depressor do Sistema Nervoso Central.         Concentrações sangüíneas de barbitúricos e etanol associados à ocorrência de morte em vários grupos de pacientes com superdosagem.

Concentração média de barbitúrico no sangue (mg/l)

Morte por Barbitúrico apenas

3,67

Morte por Barbitúrico + Etanol

2,55

 

 

Concentração média de barbitúrico no sangue (mg/l)

Morte por Etanol apenas

6500

Morte por Barbitúrico + Etanol

1750

- O álcool pode interferir no tratamento da gota, uma vez que diminui a excreção do ácido úrico devido ao aumento de lactato (que compete pela secreção do ácido úrico)- A vasodilatação produzida pela nitroglicerina é aumentada pelo etanol, podendo levar a hipotensão.- O álcool diminui acentuadamente a capacidade motora e alerta em pacientes usando anti-histamínicos, anticonvulsivantes, anfetaminas e antidepressivos.- Devido ao efeito hipoglicemiante do álcool, ele pode aumentar o risco de hipoglicemia grave em pacientes diabéticos, que fazem uso de hipoglicemiantes.9.2.2 Ingestão crônica de álcool que causam mudanças bioquímicas e fisiológicas e alteram a ação dos medicamentos.- Consumo excessivo de etanol interfere com a absorção de nutrientes essenciais, levando a deficiências minerais e vitamínicas.- Ácido acetilsalicílico pode causar hemorragia gastrintestinal devido a seu efeito aditivo de irritação gástrica.- Aceleração de biotransformação de fármacos, em decorrência da indução de enzimas hepáticas.- Os consumidores crônicos de bebidas alcoólicas desenvolvem tolerância ao etanol e a outros fármacos (tolerância cruzada). Essa tolerância é devida, em parte, à adaptação do sistema nervoso central (tolerância farmacodinâmica) e à indução enzimática (tolerância metabólica). Assim os alcoólatras, quando sóbrios, necessitam de doses maiores que os abstêmios para evidenciar efeitos farmacológicos de anticoagulantes, anticonvulsivantes, antidiabéticos, antimicrobianos e outros fármacos biotransformados pelo sistema oxidase de função mista. Tendo em vista que a tolerância persiste por vários dias ou mesmo semanas, após a interrupção do consumo abusivo do álcool, esses fármacos devem ser prescritos e, doses maiores para pacientes em fase de recuperação do alcoolismo.- Medicamentos e produtos que têm efeitos hepatotóxicos como Clorofórmio, Paracetamol, Isoniazida tem sua hepatotoxicidade aumentada pelo efeito aditivo do álcool.9.3 Interações em nível de biotransformação do etanol.        Alguns fármacos como ácido etacrínico, fenilbutazona, clorpromazina, hidrato de cloral, inibem a álcool desidrogenase, promovendo o acúmulo de etanol no organismo elevando a exacerbação de seus efeitos.         Algumas substâncias ,dissulfiram, Metronidazol, Griseofulvina, Tolbutamida, Fentolamina, Cloranfenicol, Quinacrina, Cefalosporinas, inibem a aldeído desidrogenase, elevando a concentração sangüínea em 5-10 vezes de acetaldeído e desencadeando a síndrome do acetaldeído ou Antabuse. Essa síndrome caracteriza-se por intensa vasodilatação, cefaléia, dificuldade respiratória, náusea, vômito e taquicardia.         Mais especificamente o Dissulfiram é usado para tratamento do alcoolismo devido a estes efeitos.         Interações medicamentosas potencialmente perigosas podem ocorrer durante o tratamento com o dissulfiram, pois este interfere com o sistema oxidase de função mista e inibe a biotransformação de antidiabéticos, anticonvulsivantes, benzodiazepínicos, antimicrobianos e outros fármacos.

10 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ENVOLVENDO OS NEUROPSICOFÁRMACOS PADRONIZADOS NO HURNP

        Trabalho apresentado na V Jornada de Farmácia e Análises Clínicas de Londrina (nov/2001).         Carlos M. Greghi, Dora S. C. de Moraes, Sirlei L. Zanluchi, Nilton R. A. Barbosa, Rosana do Valle, Samantha R. S. Lopes, Andréa Granada, Eduara Ferreira.         Hospital Universitário Regional do Norte do Paraná - Diretoria Clínica - Divisão de Farmácia - Serviço de Informações de Medicamentos.         Av. Robert Koch, 60 - Vila Operária - Fone (43) 371-2617 - CEP 86038-440 - greghi@uel.br        A prescrição de vários medicamentos para o tratamento de um determinado paciente é uma prática muito comum na medicina, portanto a prevenção, detecção e o monitoramento das interações medicamentosas constituem uma das grandes preocupações dos profissionais da saúde, pois essas interações podem levar à diminuição da eficácia terapêutica dos fármacos ou ao aumento de sua toxicidade. Desde longa data, há estudos epidemiológicos que indicam a ocorrência de alta incidência de reações adversas devidas às interações medicamentosas que despertam particular interesse nas áreas da neuro e psicofarmacologia, uma vez que as associações na terapêutica neuropsiquiátrica são comuns e muitas doenças físicas ocorrem freqüentemente junto com as neuropsiquiátricas e a necessidade de tratá-las implica na utilização de outros medicamentos, aumentando o perigo potencial de interações. Este trabalho consiste no estudo teórico das interações envolvendo os neuropsicofármacos (anestésicos gerais, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, antiepilépticos, antiparkinsonianos, hipnoanalgésicos, antipsicóticos e antidepressivos) e alguns outros medicamentos controlados pela portaria 344 (como a cisaprida e o misoprostol) padronizados no Hospital Universitário Regional do Norte do Paraná. Foram levantados na literatura atual: o grau de importância, considerando que na prática clínica muitas das interações medicamentosas têm importância relativa, com pequeno potencial lesivo para os pacientes, porém há interações com efeitos graves, podendo inclusive levar a óbito; o mecanismo da interação; os fatores de risco e sugestões de condutas para minimizá-los. O reconhecimento dos efeitos benéficos e a identificação e prevenção das interações adversas entre drogas exigem um conhecimento minucioso dos fármacos prescritos, incluindo a suas propriedades químicas, farmacodinâmicas e farmacocinéticas, este trabalho visa contribuir com algumas estratégias que podem ser adotadas para diminuir o risco de potenciais problemas resultantes das interações medicamentosas. Os pacientes devem ser incentivados a relatarem ao médico, enfermeiro, farmacêutico e outros profissionais de saúde envolvidos, sintomas que ocorrem quando novos medicamentos são introduzidos.

CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DA INTERAÇÃO

1 - EVITAR COMBINAÇÃO         Evitar este tipo de combinação, os riscos são superiores aos benefícios.2 - COMBINAÇÃO SOMENTE SOB CIRCUSTÂNCIAS ESPECIAIS         Evitar este tipo de interação, a menos que os benefícios superem os ricos. Recomenda-se o uso de um agente alternativo quando for possível. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quando receberem esta combinação.3 - EXIGE MEDIDAS NECESSÁRIAS PARA REDUZIR OS RISCOS         Existem condutas que possam minimizar os riscos deste tipo de interação, como: alterações na dosagem e/ou via de administração, uso de um fármaco alternativo e monitorização do paciente.

ALFENTANIL

CIMETIDINA 3        Leva a um aumento da concentração sérica de Alfentanil, mas não se sabe o quanto este aumento leva aos efeitos adversos.Recomendação: A ranitidina não afeta a farmacocinética do alfentanil e portanto seria uma escolha mais segura.

DILTIAZEM 3        Aumenta a concentração plasmática do alfentanil e pode prolongar a sedação e levar a depressão respiratória, este tipo de efeito ocorre com outros fármacos que inibem o CYP3A4 como o verapamil.        Recomendação: O uso de um bloqueador do canal de cálcio diidropiridina como a amlodipina ou felodipina pode provavelmente evitar esta interação. Pacientes recebendo diltiazem e alfentanil devem ser monitorados para sedação prolongada e depressão respiratória.ERITROMICINA 3         Pacientes em uso de eritromicina podem sofrer prolongamento da anestesia ou aumento da depressão respiratória quando administrado com alfentanil. Outros macrolídeos, como troleandomicina ou claritromicina também podem inibir o metabolismo do alfentanil e causar estes efeitos.         Recomendação: A eritromicina não tem efeito sobre a concentração sérica de sulfentanil. O uso de azitromicina também deveria ser considerado. Monitorar o paciente e reduzir as doses de alfentanil se necessário.

AMITRIPTILINA

FLUOXETINA 3        Fluoxetina aumenta a concentração sérica da amitriptilina e da nortriptilina ( seu metabólito ativo). A morte de um homem foi atribuída à toxicidade induzida pelo uso simultâneo de fluoxetina e amitriptilina, mas a relação causal não foi estabelecida. Mecanismo provável é a inibição do CYP2D6.         Recomendação: Embora combinações de antidepressivos tricíclicos e inibidores de recaptação de serotonina são usados com resultados positivos, os pacientes sob o uso de tricíclicos devem ser cuidadosamente monitorados quando um inibidor da recaptação de serotonina é iniciado, interrompido ou tenha sua dosagem mudada.CLONIDINA 3         Informações clínicas e considerações teóricas sugerem que os antidepressivos tricíclicos podem inibir as respostas anti-hipertensivas dos agonistas alfa2 de ação central como a clonidina e o guanabenzo.         Recomendação: Considerar um outro agente anti-hipertensivo para pacientes sob terapia com tricíclicos. Monitorar a resposta anti-hipertensiva quando é iniciado o uso de antidepressivo. Se o uso da clonidina é suspenso na presença de tricíclico, monitorar uma possível hipertensão de rebote.ISOPROTERENOL 3         Alguns relatos de casos indicam que o uso combinado de isoproterenol e antidepressivos tricíclicos podem predispor o paciente a arritmias cardíacas.         Recomendação: O uso de isoproterenol e outros agonistas deve sempre ser cauteloso, mas isto se torna particularmente importante se o paciente estiver recebendo antidepressivo tricíclico.LÍTIO 3         Embora o lítio e os antidepressivos tricíclicos sejam feqüentemente usados juntos com bons resultados, há algumas evidências que isto pode aumentar o risco de neurotoxicidade (tremores, ataxia, convulsões) particularmente em idosos.         Recomendação: Informações sugerem que a redução da dosagem de lítio pode reduzir o risco de neurotoxidade sem comprometer o efeito terapêutico em pacientes geriátricos.

BIPERIDENO

PROCAINAMIDA 2        Pode resultar em efeito aditivo antivagal na condução nodal atrioventricular.        Recomendação: Monitorização da freqüência cardíaca e ECG em pacientes recebendo procainamida e um anticolinérgico.

CARBAMAZEPINA

CLORANFENICOL, RIFAMPICINA E TETRACICLINAS, DOS ANTICOAGULANTES ORAIS, MEBENDAZOL, METADONA, VARFARINA, ANTICONCEPCIONAIS ORAIS, OUTROS ANTICONVULSIVANTES, QUINIDINA E CICLOSPORINA. 3        Podem ter sua concentração sérica diminuída, pois a carbamazepina é um potente indutor enzimático.        Recomendação: A carbamazepina pode diminuir a eficácia dos medicamentos mencionados e o seu uso requer bastante cautela.ERITROMICINA, CLARITROMICINA, TROLEANDOMICINA, ISONIAZIDA, DESTROPROPOXIFENO, DANAZOL, DILTIAZEM, VERAPAMIL, METRONIDAZOL 3        Aumentam a concentração sérica da Carbamazepina, levando a sintomas de toxicidade como tontura, ataxia e vômitos.         Recomendação: Monitorar as reações do paciente e reduzir a dosagem de carbamazepina se necessário ou considerar uma outra escolha de tratamento.FLUOXETINA 3         Há casos descritos de toxicidade por carbamazepina, parkinsonismo e síndrome de serotinina com o uso concomitante de fluoxetina e carbamazepina.         Recomendação: Até que informações adicionais estejam disponíveis e sejam provadas, deve-se monitorar a resposta de carbamazepina se a fluoxetina for iniciada, descontinuada ou mudada a dosagem, também estar alerta para evidência de parkinsonismo ou síndrome de serotonina em pacientes recebendo esta combinação.FELODIPINA 2         A biodisponibilidade da felodipina pode ser reduzida drasticamente na presença de terapia com carbamazepina.         Recomendação: Evitar esta combinação a menos que o beneficio seja maior que o risco. Considerar outra alternativa anti-hipertensiva.

CETAMINA

LEVOTIROXINA 3         Pode aumentar o risco de hipertensão e taquicardia supraventricular.         Recomendação: Monitorização do paciente.BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES (ATRACÚRIO, GALAMINA, PANCURÔNIO, VERCURÔNIO) 2        A cetamina também pode aumentar o bloqueio neuromuscular dos relaxantes musculares não-despolarizantes, possivelmente através dos efeitos no SNC ou por alteração na junção mioneuronal.         Recomendação: Monitorização cuidadosa do paciente e redução da dose de bloqueador neuromuscular se necessário.TRAMADOL 2        O uso de tramadol com agentes anestésicos pode resultar em depressão respiratória.         Recomendação: Evitar esta combinação ou monitorar cuidadosamente o paciente.

CISAPRIDA

CLARITROMICINA, TROLEANDROMICINA, ERITROMICINA, CETOCONAZOL, FLUCONAZOL, ITRACONAZOL, MICONAZOL E OUTROS FÁRMACOS QUE INIBEM O CYP3A4 1        Podem aumentar a concentração de cisaprida levando a toxicidade incluindo prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas graves. Devido ao relato de casos de mortes de pacientes envolvendo interações medicamentosas com a cisaprida, este medicamento deve ser de uso restrito.         Recomendação: Evitar o uso de cisaprida com os fármacos mencionados a menos que o benefício seja maior que o risco e tenha condições de monitoramento das funções cardíacas. Pacientes usando cisaprida e requerendo o tratamento com algum dos itens acima devem ter a cisaprida temporariamente descontinuada. A metoclopramida ou um anti-histamínico H2 podem ser considerados como possíveis substitutos da cisaprida.

CLOMIPRAMINA

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