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a) Diuréticos:

Sabe-se, há muitos anos, que a restrição dietética de sódio diminui a pressão arterial em pacientes hipertensos. Com o advento dos diuréticos, a restrição de sódio passou a ser considerada menos importante. Entretanto, hoje em dia, existe um consenso geral de que o controle dietético da pressão arterial constitui uma medida terapêutica relativamente atóxica, que até mesmo pode ser preventiva.

Os diuréticos reduzem a pressão arterial, sobretudo ao produzir depleção das reservas corporais de sódio. Inicialmente, reduzem a pressão arterial ao diminuir o volume sangüíneo e o débito cardíaco: pode ocorrer aumento da resistência vascular periférica. Depois de 6-8 semanas, o débito cardíaco normaliza-se, enquanto a resistência vascular periférica cai. Acredita-se que o sódio possa contribuir para a resistência vascular, ao aumentar a rigidez dos vasos e a reatividade neural, o que está possivelmente relacionado a um aumento da troca de sódio-cálcio, com conseqüente aumento do cálcio intracelular. Esses efeitos são revertidos pelos diuréticos ou pela restrição de sódio.

Os diuréticos são eficazes para reduzir a pressão arterial em 10-15 mmHg na maioria dos pacientes e, quando utilizados isoladamente, proporcionam frequentemente um tratamento adequado para a hipertensão essencial leve ou moderada. Nos casos mais graves de hipertensão, os diuréticos são utilizados em associação com agentes simpaticoplégicos e vasodilatadores para controlar a tendência à retenção de sódio causada por esses fármacos. A responsividade vascular, isto é, a capacidade de constrição ou dilatação, é diminuída pelas drogas simpaticoplégicas e vasodilatadoras, de modo que, a vasculatura comporta-se como um tubo rígido. Em conseqüência, a pressão torna-se enormemente sensível ao volume sangüíneo. Assim, nos casos de hipertensão grave, quando são utilizadas múltiplas drogas, a pressão arterial pode ser bem controlada quando o volume sangüíneo estiver dentro de 95% do normal, porém torna-se demasiadamente elevada, se o volume sangüíneo atingir 105% do normal.

a1) Diuréticos tiazídicos e agentes relacionados:

São exemplos: clorotiazida, hidroclorotiazida e clortalidona.

Os diuréticos tiazídicos mostram-se apropriados para a maioria dos pacientes com hipertensão leve ou moderada e normalidade da função renal e cardíaco.

Seus efeitos parecem resultar da alteração do balanço de sódio. Os tiazídicos bloqueiam o co-transporte de sódio e cloro no túbulo distal, inibindo dessa forma a reabsorção de 5 a 10% do sódio filtrado. O aumento da oferta de sódio para as porções distais do néfron ocasiona aumento da secreção de potássio.

Quando um diurético tiazídico é utilizado como único agente anti-hipertensivo, este deve ser administrado em dose baixa. Além disso, cresce o número de evidências de que a administração desses diuréticos no tratamento prolongado da hipertensão deve ser realizado junto com um agente poupador de potássio. A atenuação do efeito caliurético dos diuréticos tiazídicos pode ser obtida através de agentes que bloqueiam os canais de sódio na porção final do túbulo distal e no túbulo coletor (amilorida e triantereno), pela inibição da ação da aldosterona (espironolactona) ou pela inibição da liberação de aldosterona induzida pela angiotensina (inibidores da enzima conversora de angiotensina ou antagonistas do receptor angiotensina). A suplementação com potássio oral nas doses habituais não é tão eficaz quanto à com agentes poupadores de potássio, porém esta medida é utilizada com o uso de suplementos à base de sais de potássio, usualmente cloreto de potássio.

Os tiazídicos são rapidamente absorvidos no trato gastrintestinal e exibem ação em aproximadamente uma hora após administração, independente da presença de alimentos. Geralmente apresentam ação longa, variável de composto para composto. A excreção é no túbulo renal proximal. Atravessam a barreira placentária e se distribuem uniformemente, apresentando grande afinidade às proteínas plasmáticas.

Os efeitos adversos mais comumente observados com o uso de tiazídicos são: hipopotassemia, hiperglicemia e hiperuricemia. A hipopotassemia deve ser pesquisada e corrigida sempre que o nível plasmático estiver abaixo de 3-3,5 mEq/L, pela possibilidade de arritmias cardíacas graves, notadamente em cardiopatias sob terapia digitálica. A hiperglicemia deve-se, provavelmente, à inibição da secreção de insulina ou ao bloqueio da utilização periférica da glicose. Nos pacientes diabéticos pode haver necessidade de ajuste de dose de insulina ou dos hipoglicemiantes orais. A hiperuricemia decorre da diminuição de excreção de ácido úrico por contração do volume plasmático que diminui o ritmo de filtração glomerular e aumenta a reabsorção proximal de uratos. A hiperuricemia assintomática geralmente não requer tratamento. Os pacientes gotosos ou que desenvolvem gota necessitarão de terapêutica específica.

a2) Diuréticos de alça:

São exemplos: ácido etacrínico, umetamida, furosemida e xipamida.

São diuréticos potentes, com ação rápida e de curta duração que impedem a reabsorção de sódio e cloro no ramo ascendente da alça de Henle, pelo bloqueio do co-transporte de sódio, potássio e cloreto. Esses fármacos chegam a inibir cerca de 15-20% da carga filtrada de sódio. É controversa a presença de ações nos túbulos proximal e distal. Geralmente são utilizados em casos de hipertensão grave, quando são utilizados múltiplos fármacos com propriedades de retenção de sódio; na insuficiência renal, quando a taxa de filtração glomerular é inferior a 30 ou 40 mL/min; e na insuficiência cardíaca ou cirrose, em que a retenção de sódio é acentuada.

Os efeitos hemodinâmicos são semelhantes aos dos tiazídicos, embora existam evidências de alterações no fluxo sangüíneo renal.

São absorvidos prontamente no trato gastrintestinal e apresentam alta ligação às proteínas plasmáticas. A excreção é predominantemente renal. Quando administrados por via oral, apresentam efeito em cerca de uma hora após a administração e por via intravenosa, após 2-10 minutos. Comparativamente aos tiazídicos, apresentam curta duração de ação.

Os efeitos adversos mais importantes são: hipopotassemia, hiperuricemia e hiperglicemia. Podem ocorrer sintomas de hipotensão postural devidos à queda rápida do líquido extracelular.

a3) Diuréticos poupadores de potássio:

São exemplos: espironolactona, amilorida e triantereno.

São diuréticos fracos, frequentemente utilizados no tratamento da hipertensão arterial em associações com tiazídicos ou diuréticos de alça, para minimizar a hipopotassemia.

A espironolactona é antagonista da aldosterona e apresenta metabolização hepática e excreção renal. O efeito colateral mais importante é a hiperpotassemia que a contra-indica na insuficiência renal. É útil em situações onde exista hiperaldosteronismo e no edema refratário.

O triantereno e a amilorida inibem a secreção de potássio, agindo analogamente no túbulo distal. O efeito adverso mais sério é a hiperpotassemia. Podem-se observar náuseas, vômitos e câimbras.

b) Agentes simpatolíticos:

Esses anti-hipertensivos reduzem a pressão arterial através do bloqueio do sistema nervoso simpático em vários níveis: a) no centro vasomotor do sistema nervoso central por fármacos de ação central predominante; b) nas terminações nervosas, reduzindo a quantidade de noradrenalina liberada em cada impulso nervoso através da inibição da síntese, armazenamento ou liberação do neurotransmissor por fármacos com ação na terminação nervosa; c) nos receptores adrenérgicos, impedindo a interação entre neurotransmissores e seus receptores por fármacos bloqueadores dos receptores α e/ou β-adrenérgicos.

b1) Agentes de ação central:

São exemplos: metildopa, clonidina, guanabenz e guanfacina.

A metildopa é um dos anti-hipertensivos mais conhecidos e utilizados há mais tempo na terapêutica da hipertensão arterial. Ela é útil no tratamento da hipertensão leve a moderadamente grave. Age no sistema nervoso central através da α-metilnoradrenalina, que estimularia a inibição do centro vasomotor, reduzindo o efluxo simpático com conseqüente queda da resistência periférica e redução da pressão arterial. É provável que a α-metilnoradrenalina atue como agonista do receptor α2- adrenérgico no tronco cerebral, diminuindo o sinal adrenérgico vasoconstrictor para o sistema nervoso simpático periférico. Hemodinamicamente, observam-se redução da resistência periférica e discreta ação sobre o débito cardíaco. É bem absorvida por via oral e a sua excreção é renal.

O efeito colateral mais freqüente é a sedação, sobretudo no início do tratamento. Com a terapia a longo prazo, os pacientes podem queixar-se de cansaço mental persistente e comprometimento da concentração mental. Outros efeitos adversos importantes da metildopa consistem na obtenção de um teste de Coombs positivo, o qual pode ocorrer em 20% dos pacientes, que às vezes dificulta a realização de uma reação cruzada para transfusão e raramentee está associada com anemia hemolítica, bem como hepatite e febre medicamentosa. A interrupção da droga geralmente resulta na regressão imediata dessas anormalidades.

A clonidina foi empregada inicialmente como descongestionante nasal. Aparentemente seu efeito parece resultar da ativação dos receptores α2 na região mais inferior do tronco cerebral. Também age perifericamente nos receptores α2 pós-sinápticos. Por esta ação, observa-se elevação aguda da pressão arterial após a administração endovenosa. É excretada inalterada, principalmente pelos rins. Os efeitos hemodinâmicos assemelham-se aos da metildopa. Os efeitos adversos mais freqüentes são sedação e secura na boca. A suspensão abrupta do fármaco pode resultar em quadro grave de hipertensão rebote com elevação dos níveis pressóricos, taquicardia e sudorese.

b2) Agentes bloqueadores ganglionares:

É exemplo: trimetafan.

Historicamente, as drogas que bloqueiam a estimulação dos neurônios autônomos pós-ganglionares pela acetilcolina estavam entre os primeiros fármacos utilizados no tratamento da hipertensão. A maioria dessas drogas não está mais disponível clinicamente, devido aos efeitos tóxicos intoleráveis relacionados à sua ação primária. Apenas uma droga dessa classe é ainda disponível, em virtude de sua importância como protótipo.

Os bloqueadores ganglionares bloqueiam competitivamente os receptores colinérgicos nicotínicos nos neurônios pós-ganglionares nos gânglios tanto simpáticos quanto parassimpáticos. Além disso, essas drogas podem bloquear diretamente o canal da acetilcolina nicotínico, de maneira idêntica aos bloqueadores nicotínicos neuromusculares.

O camsilato de trimetafan é administrado por via intravenosa para aproveitar-se da sua rápida ação no tratamento da crise hipertensiva, da dissecção da aorta e para indução de hipotensão controlada em neurocirurgia. O efeito anti-hipertensivo do trimetafan depende, em grande parte, do acúmulo de sangue nos vasos de capacitância. A cabeceira do paciente deve ser inclinada para uma redução eficaz da pressão arterial. Por outro lado, a hipotensão excessiva pode ser rapidamente tratada pela inclinação da cama em sentido inverso.

Os efeitos adversos dos bloqueadores ganglionares consistem nas extensões diretas de seus efeitos farmacológicos. esses efeitos incluem tanto simpatoplegia (hipotensão ortostática excessiva e disfunção sexual) quanto parassimpatoplegia (constipação, retenção urinária, precipitação de glaucoma, visão turva, boca seca, etc). Essas toxicidades graves constituíram o principal motivo para o abandono dos bloqueadores ganglionares na terapia da hipertensão.

b3) Agentes bloqueadores dos neurônios adrenérgicos:

São exemplos: guanetidina, guanadrel e reserpina.

Essas drogas reduzem a pressão arterial, ao impedir a liberação fisiológica normal de noradrenalina dos neurônios simpáticos pós-ganglionares.

A guanetidina inibe a liberação de noradrenalina nas terminações nervosas simpáticas. Esse efeito é provavelmente responsável pela maior parte da simpatoplegia que ocorre nos pacientes. A ação hipotensora da guanetidina no início da terapia está associada a uma redução do débito cardíaco, devido à bradicardia e ao relaxamento dos vasos de capacitância, sem alteração consistente na resistência vascular periférica. Com a terapia crônica, a resistência vascular periférica diminui. A retenção de sódio e de água pode ser pronunciada durante a terapia cm guanetidina.

A dose diária necessária para obter-se uma resposta anti-hipertensiva satisfatória varia acentuadamente de um paciente para outro. Por essa razão, a terapia é habitualmente iniciada com uma dose baixa, por exemplo 10 mg/dia. Normalmente a dose não deve ser aumentada a intervalos de menos de duas semanas. Devido à longa duração de ação da droga, não é necessário utilizar doses de manutenção mais do que uma vez ao dia.

O uso terapêutico da guanetidina está frequentemente associada a hipotensão postural sintomática e hipotensão após exercício, sobretudo quando o fármaco é administrado em altas doses. A guanetidina causa comumente diarréia, em conseqüência do aumento da motilidade gastrintestinal devido ao predomínio parassimpático no controle da atividade do músculo liso intestinal.

A reserpina foi uma das primeiras drogas eficazes utilizada em grande escala no tratamento da hipertensão Atualmente, é considerada uma droga eficaz e relativamente segura para tratamento de casos de hipertensão leve a moderada.

A reserpina bloqueia a capacidade de captação e armazenamento das aminas biogênicas pelas vesículas transmissoras aminérgicas. Esse efeito é observado em todo o corpo, resultando em depleção de noradrenalina, dopamina e serotonina em neurônios tanto centrais quanto periféricos. A depleção das aminas periféricas é provavelmente responsável por grande parte do efeito anti-hipertensivo benéfico da reserpina, embora não se possa afastar um componente central. Nas doses mais baixas empregadas para o tratamento da hipertensão leve, a reserpina diminui a pressão arterial através de uma redução do débito cardíaco e da resistência vascular periférica.

A dose diária habitual é de menos de 1 mg, administrada por via oral em dose única.

Nas doses baixas habitualmente administradas, a reserpina produz pouca hipotensão postural. A maior parte dos efeitos indesejáveis da reserpina decorre de suas ações sobre o cérebro e o trato gastrintestinal. Com bastante freqüência, a reserpina provoca diarréia leve e cólicas gastrintestinais, além de aumentar a secreção gástrica de ácido.

b4) Antagonistas β-adrenérgicos:

São exemplos: propranolol, metoprolol e atenolol.

São indicados, principalmente, no tratamento de hipertensão arterial, doenças cardíacas isquêmicas, insuficiência cardíaca e certas arritmias cardíacas. Atuam através do bloqueio dos receptores β-adrenérgicos, impedindo a atuação das catecolaminas nesses receptores.

O propranolol é o fármaco mais conhecido do grupo e dos mais utilizados. Apresenta igual afinidade pelos receptores β1 e β2. É um agente muito útil para reduzir a pressão arterial em casos de hipertensão leve a moderada. Na hipertensão grave, o propranolol mostra-se particularmente útil para impedir a taquicardia reflexa que frequentemente ocorre em conseqüência do tratamento com vasodilatadores diretos.

O propranolol antagoniza as catecolaminas nos receptores tanto β1 quanto β2-adrenérgicos. Sua eficácia no tratamento da hipertensão, bem como a maioria de seus efeitos tóxicos, resultam do bloqueio β. O propranolol diminui a pressão arterial, principalmente em decorrência de uma redução do débito cardíaco. O bloqueio β no cérebro, no rim e em neurônios adrenérgicos periféricos foi proposto como fator contribuinte para o efeito anti-hipertensivo observado com os bloqueadores dos receptores β. O propranolol inibe a estimulação da produção de renina pelas catecolaminas. É provável que o efeito do propranolol se deva, em parte, à depressão do sistema de renina-angiotensina-aldosterona. Apesar de ser mais eficaz para pacientes com atividade elevada da renina plasmática, o propranolol também reduz a pressão arterial em pacientes hipertensos com atividade da renina normal ou até mesmo baixa. É possível que os β-bloqueadores também atuem sobre os receptores β-adrenérgicos pré-sinápticos periféricos, reduzindo a atividade nervosa simpática vasoconstritora. Em casos de hipertensão leve a moderada, o propranolol produz uma redução significativa da pressão arterial, sem hipotensão postural proeminente.

Em geral, inicia-se o tratamento da hipertensão, com 80 mg/dia, em doses fracionadas. A posologia anti-hipertensiva eficaz varia de 80 a 480 mg/dia. A bradicardia em repouso e a redução da freqüência cardíaca durante o exercício constituem indicadores do efeito β-bloqueador do propranolol. As medidas dessas respostas podem ser empregadas como diretrizes para regular a posologia. O propranolol pode ser administrado uma ou duas vezes ao dia.

Os principais efeitos tóxicos do propranolol resultam do bloqueio dos receptores β cardíacos, vasculares ou brônquicos. Dessas extensões previsíveis da ação β-bloqueadora, as mais importantes ocorrem em pacientes com redução da reserva miocárdica, asma, insuficiência vascular periférica e diabetes. Quando se suspende o propranolol depois de seu uso regular prolongado, alguns pacientes apresentam uma síndrome de abstinência, que se manifesta por nervosismo, taquicardia, aumento da intensidade da angina ou elevação da pressão arterial. O propranolol também produz uma baixa incidência de efeitos que não são claramente atribuíveis ao bloqueio β, incluindo diarréia, constipação, náusea e vômitos. Não raramente, os pacientes em uso de propranolol queixam-se de efeitos sobre o sistema nervoso central, que lembram aqueles causados pela metildopa e clonidina, incluindo pesadelos, fadiga, depressão mental e insônia. Por fim, o propranolol pode aumentar os níveis plasmáticos de triglicerídeos e diminuir o HDL-colesterol, o que pode, teoricamente, contribuir para a aterogênese.

b5) Antagonistas α-adrenérgicos:

São exemplos: prazosina, terazosina, doxazosina, fenoxibenzamina e fentolamina.

São utilizados no tratamento da hipertensão arterial e da insuficiência cardíaca congestiva. Ao atingir a terminação nervosa, o impulso nervoso determina liberação de noradrenalina. Parte desse mediador atua nos receptores pós-sinápticos, chamados α1, e promove vasoconstrição. De outro lado, o mediador atua nos receptores pré-sinápticos, denominados α2, e bloqueia a liberação de noradrenalina, exercendo retroalimentação negativa. Os antagonistas dos receptores α1 atuam predominantemente nos receptores α1, inibem a vasoconstricção produzida pela noradrenalina e não impedem a retroalimentação negativa. Os antagonistas dos receptores α-adrenérgicos diminuem a resistência arteriolar, causando redução dos níveis pressóricos. Desencadeiam taquicardia reflexa, retenção hídrica e salina que podem levar a perda parcial ou total do efeito anti-hipertensivo do grupo. Também aumentam a capacitância venosa, que pode induzir hipotensão ortostática. Constituem fármacos utilizados no tratamento da hipertensão arterial, geralmente associada a diuréticos.

A principal preocupação com relação ao uso dos antagonistas do receptor α1-adrenérgicos na hipertensão é denominado fenômeno de primeira dose, que é uma hipotensão ortostática sintomática que ocorre dentro de 90 minutos após a dose inicial do agente, ou quando a dosagem é rapidamente aumentada. O efeito ocorre em até 50% dos pacientes, aparecendo particularmente naqueles que já estão em uso de um diurético ou de um antagonista do receptor β-adrenérgico. Após as primeiras poucas doses, os pacientes desenvolvem tolerância a esta acentuada resposta hipotensiva.

Os antagonistas do receptor α1-adrenérgico podem ser utilizados no tratamento da hipertensão de qualquer grau, mas não costumam ser eficazes por si, exceto nos pacientes com hipertensão branda a moderada. Os diuréticos e os antagonistas do receptor β-adrenérgico aumentam a eficácia dos bloqueadores α1. Prazosina não é o agente de escolha para os pacientes com feocromocitoma, pois uma resposta vasoconstritora à adrenalina ainda pode ocorrer da ativação dos receptores vasculares α2-adrenérgicos não bloqueados.

b6) Antagonistas adrenérgicos mistos:

É exemplo: labetalol.

Este tipo de anti-hipertensivo apresenta a propriedade de bloquear tanto os receptores α como os β-adrenérgicos. A relação entre os efeitos α e β após a administração oral é de aproximadamente 1:3.

O labetalol é agente hipotensor potente, útil no tratamento da hipertensão essencial e de outros efeitos cardiovasculares associados ao feocromocitoma e no tratamento da hipertensão rebote que ocorre com a interrupção abrupta da clonidina e de outros anti-hipertensivos. O efeito adverso mais significante do fármaco é a tontura, que algumas vezes está associada a hipotensão postural. Compartilha efeitos adversos e precauções comuns aos α e β-bloqueadores.

c) Vasodilatadores:

São fármacos estrutural e quimicamente diferentes, cuja similaridade está na ação sobre a musculatura vascular, sem mediação direta do sistema nervoso autônomo ou humoral. De acordo com o local predominante de ação, os vasodilatadores são classificados em: a) arteriais e b) arteriais e venosos.

Os vasodilatadores são fármacos potentes utilizados no tratamento da hipertensão arterial, geralmente associados a diuréticos e β-bloqueadores. Os de administração parenteral (diazóxido e nitroprussiato de sódio) são úteis nas emergências hipertensivas.

c1) Arteriais:

São exemplos: hidralazina, minoxidil e diazóxido.

A hidralazina age principalmente sobre vasos de resistência, produzindo queda da resistência vascular sistêmica e paralelamente aumento do débito cardíaco e freqüência cardíaca. Isoladamente produz aumento da atividade de renina e retenção hídrica por aumento do tono simpático, secundário à vasodilatação. O fármaco é bem absorvido por via oral. É metabolizado no fígado, sendo que grande parte é metabolizada na sua primeira passagem pelo fígado através de múltiplos sistemas enzimáticos. A meia-vida biológica varia de 3 a 8 horas.

Os efeitos adversos mais comuns e freqüentes são palpitações, cefaléias, sudorese, tremor de extremidades e congestão nasal, que são diminuídos após uso crônico. Pela ação taquicardizante e pelo aumento do débito cardíaco, a hidralazina pode precipitar episódios anginosos em indivíduos com insuficiência coronariana; o uso concomitante de β-bloqueadores pode reduzir este efeito indesejável.

O minoxidil é potente vasodilatador de ação predominantemente em território arterial. Comparativamente é mais potente que a hidralazina. Seu uso restringe-se ao tratamento da hipertensão grave e resistente à terapêutica habitual. O fármaco é bem absorvido por via oral e a sua meia-vida biológica é de 4 horas, mas o efeito hipotensor permanece por até 24 horas. A metabolização é hepática e a sua excreção é renal. Produz frequentemente hipertricose, assim como derrame pericárdico, ambos reversíveis com a supressão da terapêutica.

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