Cinqüenta anos demedicamentosantipsicóticos empsiquiatria

Cinqüenta anos demedicamentosantipsicóticos empsiquiatria

(Parte 1 de 10)

1. FENOTIAZINAS 2.TIOXANTENOS 3. BUTIROFENONAS 4. DIFENILBUTILPIPERIDINAS/ PIPERAZINAS 5. INDÓIS 6. BENZAMIDAS

7. DIBENZOXAZEPINAS 8. DIBENZOXEPINAS 9. DIBENZAZEPINAS 10. DIBENZODIAZEPINAS 1. TIENOBENZODIAZEPINAS 12. DIBENZOTIAZEPINAS 13. DIBENZOTIEPINAS 14. BENZO-HETEROEPINAS OUTRAS 15. BENZISOXAZÓIS 16. BENZISOTIAZÓIS 17. QUINOLINONAS 18. OUTROS ANTIPSICÓTICOS

Profa. Maria Beatriz Torres Frota Colégio Pedro I

Aos meus pais Eduardo e Mary; Aos meus filhos Eduardo Hugo, Lia e Camille; Aos meus irmãos, colegas, funcionários, pacientes e familiares do IPUB; À Tibá.

LEOPOLDO HUGO FROTA, M.D. leopoldo.frota@uol.com.br

Professor Adjunto do DEPARTAMENTO DE

PSIQUIATRIA E MEDICINA LEGAL da

Faculdade de Medicina da UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO (UFRJ).

co-HEAD, WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO) COLLABORATING CENTRE IN MENTAL HEALTH - INSTITUTO DE PSIQUIATRIA IPUB/UFRJ.

Preceptor do PROGRAMA DE RESIDÊNCIA

MÉDICA do Instituto de Psiquiatria IPUB/UFRJ.

Membro do COMITÊ DE ÉTICA EM

PESQUISAS do Instituto de Psiquiatria – IPUB/UFRJ.

Coordenador da DISCIPLINA DE

PSICOPATOLOGIA GERAL ministrada pelo DEPARTAMENTO DE PSIQUIATRIA E

MEDICINA LEGAL para alunos de graduação do INSTITUTO DE PSICOLOGIA DA UFRJ.

Profa. Maria Beatriz Torres Frota Colégio Pedro I – Rio de Janeiro

PREFÁCIO1

SUMÁRIO - I INTRODUÇÃO 12

HISTÓRICO13
REFERÊNCIAS16
I. FENOTIAZINAS17
ACEPROMAZINA19
ALIMEMAZINA20
CIAMEMAZINA2
CLORPROMAZINA2
ETIMEMAZINA 26
LEVOMEPROMAZINA27
METOPROMAZINA29
PROMAZINA29
PROMETAZINA30
TRIFLUPROMAZINA32
REFERÊNCIAS32

AMINOPROMAZINA 21 METIOMEPRAZINA 28

ACETOFENAZINA37
BUTAPERAZINA37
CARFENAZINA38
CICLOFENAZINA39
CLORIMPIFENINA39
DIXIRAZINA39
FLUFENAZINA40
METOFENAZINA4
OXAFLUMAZINA45
PERAZINA45
PERFENAZINA46
PROCLORPERAZINA48
TIETILPERAZINA49
TIOPROPAZATO49
TIOPROPERAZINA50
TRIFLUPERAZINA51
REFERÊNCIAS52
A-12460
MEPAZINA61

C. PIPERIDÍNICAS MESORIDAZINA 61 NORTIORIDAZINA 62 PERIMETAZINA 63 PIPAMAZINA 63 PIPERACETAZINA 64 PIPOTIAZINA 64 PROPERICIAZINA 65 SULFORIDAZINA 6 TIORIDAZINA 67 REFERÊNCIAS 71

OXIPENDIL81

CLOMACRAM 78 DUOPERONA 79 ESPICLOMAZINA 80 FLUOTRACENO 80 HOMOFENAZINA 81 PROTIPENDIL 82 REFERÊNCIAS 83

I. TIOXANTENOS85

CLORPROTIXENO 86 CLOTIXAMIDA 8 FLUPENTIXOL 8 PIFLUTIXOL 92

TIOTIXENO93

TEFLUTIXOL 93 ZUCLOPENTIXOL 95 REFERÊNCIAS 9

I. BUTIROFENONAS 108

INTRODUÇÃO108

A) O HALOPERIDOL E AS BUTIROFENONAS 4-ANILINOPIPERIDÍNICAS

BEMPERIDOL112
BROMOSPIPERONA113
DROPERIDOL113
ESPIPERONA115
FLUSPIPERONA116
IODOSPIPERONA123
TIMIPERONA123
REFERÊNCIAS124

HALOPERIDOL 116

4-ARILPIPERAZÍNICAS
AZABUPERONA135
AZAPERONA135
BIRIPERONA136
BUTROPIPAZONA137
CENTPIRAQUIM137
CINUPERONA138
FENAPERONA138
FG-5803139
FLUANISONA139
REFERÊNCIAS140
PIPERIDÍNICAS OUTRAS
AL-449141
BROMPERIDOL142
CARPERONA143
CLOFLUPEROL143
CLOROPERONA144
ID-4708144
LEMPERONA144
MELPERONA145
MOPERONA148
PIPAMPERONA149
PIREMPERONA150
PROPIPERONA151
TRIFLUPERIDOL151
W-6123152
REFERÊNCIAS153

C) BUTIROFENONAS 4-PIPERIDILPIPERIDÍNICAS &

BUTIROFENONAS
AHR-1900158
NONAPERONA159
U-25927159
REFERÊNCIAS159
160
AMPEROZIDA160
CLOPIMOZIDA161
FLUSPIRILENO162
PENFLURIDOL163
PIMOZIDA165

IV.DIFENILBUTILPIPER IDINAS / PIPERAZINAS REFERÊNCIAS 168

V. INDÓIS175
REFERÊNCIAS178

INTRODUÇÃO 175

RAUWOLFIA
DESERPIDINA 179
RESCINAMINA 179
RESERPINA 180
REFERÊNCIAS 183
B) OUTROS INDÓLICOS
AL-1612184
CARBIDINA185
FLUTROLINA185
MILIPERTINA186
MOLINDONA187
OXIPERTINA188
PIQUINDONA189
ROXINDOL189
SOLIPERTINA190
TEPIRINDOL190
REFERÊNCIAS191
IMIDAZOLIDINONAS
AL-1965195
SERTINDOL195
ZETIDOLINA197
REFERÊNCIAS198
VI. BENZAMIDAS201
A) DERIVADOS AMINO-ETIL
BROMOPRIDA205
206
TIAPRIDA207
REFERÊNCIAS208

C) O SERTINDOL E AS 2- METOCLOPRAMIDA

B) DERIVADOS 4-PIPERIDINIL

CISAPRIDA 211
CLEBOPRIDA212
PRIDEPERONA213
REFERÊNCIAS213
PIRROLIDINIL
ALPIROPRIDA215
AMISSULPRIDA215
LUR 2366218
PROSSULPRIDA219
RACLOPRIDA219
REMOXIPRIDA220
SULMEPRIDA2 SULPIRIDA 223 SULTOPRIDA 226
VERALIPRIDA 227
REFERÊNCIAS228

C) DERIVADOS 2-

PIRROLIDINIL
NEMONAPRIDA 236
REFERÊNCIAS 237

D) DERIVADOS 3-

5-Ome-BPAT239
BRL 34778240
BW-1192U90 240
DAZOPRIDA 241
HALOPEMIDA 241
Y 20024 242

E) OUTRAS BENZAMIDAS REFERÊNCIAS 242

HETEROEPINAS244
REFERÊNCIAS245
AMOXAPINA246
LOXAPINA247

VII. DIBENZOXAZEPINAS REFERÊNCIAS 250

ASENAPINA255
CIPAZOXAPINA256
MAROXEPINA256
METOXEPINA257
RMI 61140257
RMI 61280258
REFERÊNCIAS258
CARPIPRAMINA260
CLOCAPRAMINA262
ERESEPINA263
FLUPERLAPINA263
MOSAPRAMINA265
PERLAPINA266
RMI 81582266
REFERÊNCIAS267
CLOZAPINA267
REFERÊNCIAS288
FLUMEZAPINA297
OLANZAPINA298
REFERÊNCIAS308
CLOTIAPINA318
METIAPINA319
QUETIAPINA320
REFERÊNCIAS329
CITATEPINA335
CLOFLUMIDA336
CLOROTEPINA336
DOCLOXITEPINA337
ISOFLOXITEPINA338
METITEPINA338
OXIPROTEPINA339
PERATIEPINA340
ZOTEPINA340
REFERÊNCIAS343
SCH 23390347
SCH 24518348
SKF 38393348
SKF 83566348
SKF 83692349
TREPIPAM349
REFERÊNCIAS349
ABAPERIDONA352
ILOPERIDONA353
NEFLUMOZIDA355
OCAPERIDONA355
RISPERIDONA356
REFERÊNCIAS379
PEROSPIRONA396
SUPIDIMIDA397
TIOSPIRONA398

XVI. BENZISOTIAZÓIS ZIPRASIDONA 399

REFERÊNCIAS405
ARIPIPRAZOL410
OPC-4392416
REFERÊNCIAS417
2-Daodp420
3-Fbpt421
BRL 20596428
CI-943431
CICLOTIZOLAM432
DN 1417433
Dup 734434
IB-503436

8-NLE-CER(4,10) 421 74-637 421 ALENTAMOL 422 ALTANSERINA 422 AMPACINA CX516 423 APREPIPANTO 424 AXAMOZIDA 424 BALAPERIDONA 425 BATELAPINA 425 BERUPIPAM 426 BIFEPRUNOX 426 BLONANSERINA 427 BMY-13980-1 428 BROFOXINA 429 BROMERGURIDA 429 BUTACLAMOL 430 CARVOTROLINA 430 CICLINDOL 431 CLOPIPAZAM 432 CLORMETILSILATRANO 432 DAPIPRAZOL 433 ECOPIPAM 434 FANANSERINA 435 FLUCINDOL 435 GEVOTROLINA 436 HP 236 436 JINKO-HEREMOL 437

LEK 8829439
MANASSANTINA A440
PALINDOR445
PD-143168446
QM 7184448
SCS 100448
TIMELOTEM453
ZOLOPERONA456
REFERÊNCIAS456

KC-5944 438 L-741,626 438 L-745,870 438 LINTITRIPT 439 M-100907 440 MAZAPERTINA 441 MEZILAMINA 442 MILACEMIDA 442 MILEMPERONA 443 NAFADOTRIDA 443 NE-100 4 ODAPIPAM 4 OXIPEROMIDA 445 PD-112488 446 PENTIAPINA 447 PINOXEPINA 447 PNU-96415E 448 SDZ HDC-912 449 SETOPERONA 449 SONEPIPRAZOL 450 SR 31742A 451 SR-141716A 451 TEFLUDAZINA 452 THE-JL-13 452 TILOZEPINA 453 TRABOXOPINA 454 TREBENZOMINA 454 UMESPIRONA 455 XANOMELINA 455

ESQUIZOFRENIA456

ÍNDICE REMISSIVO DE ANTIPSICÓTICOS 469

Prefácio

de antipsicóticos: os atípicos de segunda geração

Vive a Psiquiatria o limiar de nova era na História da terapêutica das psicoses com a reabilitação da clozapina e o desenvolvimento, nos últimos anos, de nova e revolucionária série

esta dura etapa de conquistas e realizações

Neste momento, quando simultaneamente são completados 50 anos da introdução dos neurolépticos ou antipsicóticos típicos, consagram-se os novos medicamentos e acaba de ser mapeado o genoma humano -que espera-se, venha em futuro não muito distante permitir o desenvolvimento de terapêuticas revolucionárias, não-farmacológicas, para a esquizofrenia- nada mais conveniente para dar-nos a correta perspectiva e melhor calçar avanços futuros, do que um amplo olhar retrospectivo a fim de inventariar o alcançado até aqui, dando fecho a

recentes (parte I)Entretanto, o leitor deve
entre outrosEntendemos também que deva ser

A extensão do tema obrigou-nos à divisão da matéria em duas partes. Esta divisão acabou obedecendo, fortuitamente e ainda que com importantes exceções, à distinção em grupos químicos tradicionais (parte I) e grupos químicos estar advertido de que haverá capítulos onde são simultaneamente examinados antipsicóticos típicos e atípicos, medicamentos convencionais e novos, como por exemplo, os capítulos sobre os derivados indólicos (V) ou o das benzamidas (VI), concebida uma gradação de “atipicidade”, com graus intermediários, o que fica evidente quando tratarmos de certos compostos, como veremos. Por outro lado, estamos convencidos de que os medicamentos tradicionais, ostentando grande experiência clínica e ainda gozando de ampla aceitação social, certamente continuarão a desempenhar, por bom tempo, importante papel, como recursos eficazes e razoavelmente seguros se utilizados de forma racional e, sobretudo, economicamente viáveis para serem disponibilizados em grande escala na maioria dos países do mundo.

Nossa intenção foi a de realizar um levantamento químico sistemático, inédito em nosso idioma, fornecendo fórmulas estruturais, fórmulas moleculares, nomenclatura e sinonímia, além de informações técnicas pré-clínicas e clínicas, acerca do maior número possível de substâncias introduzidas como potenciais antipsicóticos, independentemente de terem alcançado, ou não, licenciamento e comercialização no presente ou no passado, no

país ou no exteriorPretendeu-se uma obra
farmacêutica

completa, de referência, não somente para o psiquiatra clínico como para investigadores, bioquímicos, farmacólogos, médicos legistas e toxicologistas, neurologistas e outros especialistas, além de estudantes de graduação e pós-graduação, profissinais, planejadores e gerenciadores da Área da Saúde e da indústria

bibliográficasNa intenção de facilitar
disponibilizados na Internet

O estudo pretende abarcar os 250 compostos mais relevantes obtidos nestes cinqüenta anos, estudados por 18 capítulos com 36 seções ou subseções, que foram identificados a partir de uma ampla revisão da literatura, da qual estão selecionadas cerca de 50 referências consultas, foi incluído um Índice Remissivo com quase 2000 verbetes, contendo não somente nomes genéricos, como nomes de marca e nomes codificados, incluindo possíveis variações, pelos quais cada composto tornou-se inicialmente conhecido nas publicações de fases pré-clínicas ou clínicas pré-licenciamento, um recurso indispensável para a precisa e abrangente localização das referências nos bancos de dados químicos, toxicológicos e bibliográficos hoje

para melhor saná-las em futuras revisões

Procuramos, sempre que possível, destacar a produção científica nacional e dos autores de países da Língua Portuguesa mas, dadas as habituais dificuldades de registro e intercâmbio entre nós, estamos certos de que foram cometidas importantes omissões, especialmente quando se considera que muitos ensaios abertos ou relevantes observações clínicas assistemáticas não chegam a alcançar publicação. Esperamos contar com os leitores

Finalmente, aguardamos que esforços, permanentemente atualizados, de padronização e uniformização da nomenclatura técnica em idioma Português na Área da Saúde possam em breve nos dispensar dos estrangeirismos que insistem em povoar nossos textos, sem prejuízo da clara e precisa comunicação científica. A todos, úteis consultas e boa leitura.

Rio de Janeiro, 13 de abril de 2003

Leopoldo Hugo Frota. leopoldo.frota@uol.com.br

Introdução

Em fevereiro de 1952, seria clinicamente introduzido na França, curiosamente, pelas mãos de um cirurgião, Henri Laborit, o primeiro medicamento antipsicótico sintético: o

LARGACTIL)

“neuroléptico” clorpromazina (AMPLICTIL ,

Pinel introduzira o "tratamento moral"Com a

A partir deste momento histórico, passaria a viver a Psiquiatria inédita euforia terapêutica, dando-se nas décadas seguintes, a mais espetacular reforma assistencial de que se tem notícia na Era Moderna desde que Phillipe

humanas, eficazes e segurasEste movimento
caráter irreversível

entrada em cena do LARGACTIL e, logo de outros medicamentos similares, pôde iniciar-se gradual desativação dos asilos e antigos hospícios, e sua substituição por ambulatórios e serviços assistenciais mais ágeis e menos estigmatizantes, com hospitalização parcial ou de curta duração, além serem rapidamente ampliados os esforços para a reabilitação de milhares de esquizofrênicos crônicos, privados, até então, de um mínimo convívio social e familiar. Terapêuticas invasivas e rudimentares como a lobotomia, o eletrochoque, o choque cardiazólico, a insulinoterapia e a malarioterapia, além da contenção física como único recurso no manejo das agitações psicomotoras graves, puderam ser, pela primeira vez na História, substituídos por alternativas mais logo tomou dimensões mundiais, assumindo um

de Atenção, etc

Mal se vislumbrava, na época, que os neurolépticos na verdade inauguravam nova disciplina que se mostraria extraordinariamente profícua: a moderna Psicofarmacologia, que tantos outros grupos de medicamentos, muitas vezes com descobertas casuais, coloca hoje à disposição do especialista, sob a forma de antidepressivos, ansiolíticos, hipnoindutores, estabilizadores do humor e novíssimos medicamentos utilizados nas Demências, em Transtornos Alimentares, Transtornos de Déficit

Milhares de substâncias de diferentes grupos químicos foram sintetizadas em resposta ao interesse despertado na época pelo novo recurso terapêutico e em pouco mais de duas décadas, a partir da clorpromazina, dar-se-ia o licenciamento e comercialização de quase uma centena de diferentes antipsicóticos em todo o mundo.

Com o acúmulo da experiência clínica, no entanto, logo tornaram-se evidentes efeitos neuroendócrinos e neuromotores indesejáveis, precoces e tardios, alguns irreversíveis ou potencialmente danosos, que limitavam o emprego clínico dos novos medicamentos, estimulando, assim, a contínua busca por compostos tão ou mais eficazes, mas sobretudo melhor tolerados.

No final da década de 80, caberia a John

discrasias da clozapinaComo produto deste
inaplicáveis a estes pacientes

Kane, nos Estados Unidos, após sistemática investigação da clozapina em esquizofrênicos refratários, comprovar para a surpreendida comunidade científica internacional, não só a inédita amplitude de eficácia da substância, como também demonstrar que os efeitos motores extrapiramidais, vistos até então como inevitáveis, servindo até para nomear os neurolépticos, não eram, de modo algum, indissociáveis das ações terapêuticas, dando partida à intensa busca recente por novos antipsicóticos atípicos sem o risco de esforço de pesquisa já foram introduzidas a risperidona, amissulprida, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e o aripiprazol, os chamados “atípicos de segunda geração”. Tudo indica que, superadas as atuais barreiras de custo, estaríamos por ingressar em um novo período de euforia terapêutica, com renovação do prestígio das técnicas de reabilitação psicossocial e psicoterapias de modo geral, não só de modelo cognitivo-comportamental, como abordagens psicodinâmicas de insight ou de base analítica, consideradas, até aqui, como improdutivas ou

desenvolvimento de novos fármacos

Os novos antipsicóticos vieram decretar assim, de forma radical, a superação dos antigos paradigmas, impondo desafios inéditos no

Seguindo a ordem de introdução, iniciamos este parte I pela clorpromazina e demais fenotiazinas (alifáticas, piperazínicas, piperidínicas e outras) e também pela similaridade estrutural, os tioxantenos. Em seguida, ocupamonos das butirofenonas, difenilbutilpiperidinas/ piperazinas, indóis, e, finalmente, das benzamidas. Na segunda parte daremos continuação ao exame com os diferentes subgrupos de benzoheteroepinas (dibenzoxazepinas, dibenzoxepinas, dibenzazepinas, dibenzodiazepinas, tienobenzodiazepinas, dibenzotiazepinas, dibenzotiepinas e outras) além de compostos benzisoxazólicos, benzisotiazólicos, quinolinônicos e, finalmente, de compostos remanescentes com estrutura química singular ou ainda em desenvolvimento.

Histórico

Até a metade do século X, afora a insulino e a eletroconvulsoterapia e mais excepcionalmente o choque cardiazólico, a malarioterapia e a lobotomia frontal, os recursos terapêuticos biológicos de que se dispunha para o tratamento de estados psicóticos agudos (Esquizofrenia, Fase Maníaca da Psicose Maníaco- Depressiva e Psicoses

Orgânicas), limitavam-se a medicamentos sedativos e hipnóticos, dotados de forte e inespecífica ação depressora em todo o sistema nervoso central (SNC), e que em doses altas determinavam coma profundo com inibição dos centros respiratórios do tronco cerebral. As substâncias mais empregadas eram o hidrato de cloral, o brometo de sódio (usado em sonoterapia desde o 1897), o amital sódico (introduzido por Bleckwenn em 1929), e uma mistura à base dos ácidos dietil e dipropenil-barbitúrico que se tornaria conhecida

século XVII, Thomas Sydenham

em todo o mundo como SOMNIFEN , introduzida por Kläsi nos anos 20. Também se recorria a preparados à base de ópio, como o Laudanum, beberagem composta de vermute, ervas e ópio, considerada muito eficaz, amparada pelo prestígio de seu introdutor, o célebre neurologista inglês do

Os alcalóides da Rauwolfia serpentina, (reserpina, reserpidina, rescinamina, etc) -planta descoberta e pioneiramente empregada na Europa por Leonhard Rauwolf no século XVI mas, desde muito conhecida da medicina tradicional hindu- somente viriam a ser considerados para emprego

hindus Ganneth Sen & Katrick Bose em 1931 (01)
introdução da clorpromazina na França

em psiquiatria com a síntese da reserpina pelos laboratórios da Ciba na Basiléia, Suíça, no início da década de 50. A utilidade de extratos brutos obtidos a partir de raízes da planta - conhecida na Índia como “Pagla-Ka- Dawa”- na hipertensão arterial, já havia sido registrada na literatura médica pelos médicos O reconhecimento do potencial terapêutico antipsicótico da reserpina, (abandonado aliás, em razão da grande latência de ação, depressão com risco de suicídio, intensa sedação e hipotensão), somente se daria, porém, após seu emprego experimental nos psicóticos conduzido por Nathan S Kline (06) em Nova Iorque, dois anos após a

antipsicótico moderno (01)Em doses

Como derivado sintético, com ação direta de bloqueio dopaminérgico e não por depleção dos depósitos centrais de monoaminas, como os alcalóides da Rauwolfia, a clorpromazina foi consagrada nas décadas seguintes como o primeiro terapêuticas, tanto a clorpromazina como a reserpina, mostravam uma inédita ação sedativa seletiva, espécie de tranqüilização ou "indiferença emocional" aos estímulos, sem induzir a narcose ou coma como se observava então, com doses maiores de barbitúricos, sais de bromo, opiáceos ou com o hidrato de cloral. Com isto inaugurava-se a nova era das substâncias "líticas" ou "neurolíticas",

"neurolépticas", "ataráxicas", " tranqüilizantes maiores" ou como agora se denominam: "antipsicóticos".

base para a síntese de novos compostos

A descoberta casual e o desenvolvimento destes novos agentes terapêuticos se devem, na verdade, ao intenso trabalho de investigação químico-farmacêutica desenvolvido na França após a I Guerra Mundial em busca de antihistamínicos a partir de derivados da fenotiazina. A fenotiazina ou tiodifenilamina já era conhecida desde o início do século e empregada em agricultura e medicina humana e veterinária por suas propriedades anti-helmínticas (nematódios), servindo também de base no preparo de soluções conservantes de madeira. Dela foram extraídos compostos em grande número, inicialmente alguns corantes com emprego em medicina como o azul de metileno, e mais tarde, já no final da primeira metade do século, as primeiras substâncias com propriedades anti-histamínicas nos laboratórios da Rhone Poulanc-Spécia, em Paris, como a promazina (3276 RP), a dietazina e a prometazina (3277 RP). A primeira foi preterida por ser anti-histamínico muito débil, a dietazina aproveitada como medicamento antiparkinsoniano e a prometazina, além de ser adotada como medicamento antialérgico no final da década de 40, despertou interesse por seus efeitos sedativos e hipnóticos e passou a servir de

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