Atualização sobre hemoglobina glicada (a1c) para avaliação do controleglicêmico e para o diagnóstico do diabetes:aspectos clínicos e laboratoriais

Atualização sobre hemoglobina glicada (a1c) para avaliação do controleglicêmico e...

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POSICIONAMENTO OFICIAL 3ª EDIÇÃO 2009

ATUALIZAÇÃO SOBRE HEMOGLOBINA GLICADA (A1C) PARA AVALIAÇÃO DO CONTROLE GLICÊMICO E PARA O DIAGNÓSTICO DO DIABETES: ASPECTOS CLÍNICOS E LABORATORIAIS

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais

Prefácio

A hemoglobina glicada, também denominada hemoglobina glicosilada ou glicohemoglobina, é conhecida ainda como HbA1C e, mais recentemente, apenas como A1C. Embora seja utilizada desde 1958 como uma ferramenta de diagnóstico na avaliação do controle glicêmico em pacientes diabéticos, a dosagem da A1C passou a ser cada vez mais empregada e aceita pela comunidade científica após 1993, depois de ter sido validada através dos dois estudos clínicos mais importantes sobre a avaliação do impacto do controle glicêmico sobre as complicações crônicas do diabetes: os estudos DCCT - Diabetes Control and Complications Trial (1993) e o UKPDS – United Kingdom Prospective Diabetes Study (1998).

Atualmente, a manutenção do nível de A1C abaixo de 7% é considerada como uma das principais metas no controle do diabetes. Os dois estudos supramencionados indicaram que as complicações crônicas começam a se desenvolver quando os níveis de A1C estão situados permanentemente acima de 7%. Algumas sociedades médicas adotam, inclusive, metas terapêuticas mais rígidas de 6,5% para os valores de A1C.

O objetivo deste Posicionamento Oficial 2009 é o de promover uma atualização sobre o papel da hemoglobina glicada na avaliação do controle glicêmico e no diagnóstico do diabetes, abordando aspectos clínicos e laboratoriais sobre esse importante recurso diagnóstico. Visa, também, definir recomendações de padronização de métodos laboratoriais devidamente validados, bem como discutir os métodos alternativos que possam ser utilizados na prática laboratorial diária para a avaliação desse importante parâmetro diagnóstico.

São Paulo, janeiro de 2009 Grupo Interdisciplinar de Padronização da Hemoglobina Glicada – A1C

4RELAÇÃO DOS REPRESENTANTES DAS SOCIEDADES MÉDICAS PARTICIPANTES

Coordenação Editorial

DR. AUGUSTO PIMAZONI NETTO Coordenador do Grupo de Educação e Controle do Diabetes do Hospital do Rim e Hipertensão da UNIFESP. Coordenador do Grupo de Educação e Controle do Diabetes do Centro de Diabetes do Hospital Alemão Oswaldo Cruz.

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Editores Médicos

DR. ADAGMAR ANDRIOLO Professor Livre-Docente de Patologia Clínica / Medicina Laboratorial da Escola Paulista de Medicina – UNIFESP – Consultor Médico do Fleury – Medicina e Saúde.

DR. FADLO FRAIGE FILHO Professor Titular de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Fundação ABC – Presidente da Federação Nacional das Associações e Entidades de Diabetes (FENAD) e da ANAD.

DR. MARCOS TAMBASCIA Chefe da Disciplina de Endocrinologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP. Presidente do Departamento de Diabetes da SBEM e Ex-Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes.

DRA. MARÍLIA DE BRITO GOMES Professora Adjunta da Universidade Estadual do Rio de Janeiro. Atual Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes (2008-2009).

DR. MURILO MELO Médico Patologista Clínico. Professor-Assistente do Departamento de Ciências Fisiológicas da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Diretor de Comunicações da SBPC/ML. Diretor da World Association of Societies of Pathology and Laboratory Medicine (WASPaLM). Diretor de Patrimônio e Finanças da Associação Paulista de Medicina e Diretor Médico-Científico do Total Laboratórios.

DR. NAIRO MASSAKAZU SUMITA Professor Assistente Doutor da Disciplina de Patologia Clínica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Diretor Técnico do Serviço de Bioquímica Clínica da Divisão de Laboratório Central do Hospital das Clínicas da FMUSP. Assessor Médico da área de Bioquímica Clínica do Fleury Medicina e Saúde.

DR. RUY LYRA Professor de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Pernambuco. Atual Presidente da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia.

DR. SAULO CAVALCANTI Professor Emérito da Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais. Presidente do Departamento de Diabetes da SBEM. Vice-Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes.

PARTE 1 ASPECTOS CLÍNICOS

2. Implicações clínicas dos níveis

1. Conceito de hemoglobina glicada elevados de hemoglobina glicada

3. Testes diagnósticos baseados na glicação de proteínas

4. Correlação entre o nível de A1C e os níveis médios de glicose sanguínea

5. O impacto das glicemias mais recentes é maior do que o das “mais antigas” sobre os níveis de A1C

6. Frequência recomendada para a realização dos testes de A1C

7. Níveis recomendados de A1C em populações especiais

8. Tempo para o retorno ao normal dos níveis de

A1C depois da normalização dos níveis de glicose sanguínea mediante tratamento adequado

9. A meta de <7% de A1C é aplicável a alguns métodos laboratoriais, mas não a todos os métodos disponíveis

10. A hemoglobina glicada como teste

de rastreio para o diabetes

1. Implicações clínicas na interpretação dos resultados do teste de A1C

Referências bibliográficas - Aspectos Clínicos da A1C

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PARTE 2: ASPECTOS LABORATORIAIS

1. O papel do laboratório de patologia clínica na determinação da hemoglobina glicada

2. O que é hemoglobina glicada ou A1C? 3. O processo de formação

4. As nomenclaturas adotadas por este Posicionamento Oficial

5. Análise laboratorial • Fase pré-analítica

• Fase analítica

• Fase pós-analítica 6. Tendências Referências bibliográficas - Aspectos Clínicos da A1C

PARTE 1 ASPECTOS CLÍNICOS

1. CONCEITO DE HEMOGLOBINA GLICADA

O termo genérico “hemoglobina glicada” refere-se a um conjunto de substâncias formadas com base em reações entre a hemoglobina A (HbA) e alguns açúcares. O termo “hemoglobina glicosilada” tem sido erroneamente utilizado como sinônimo de hemoglobina glicada. O processo de “glicação” de proteínas envolve uma ligação não enzimática e permanente com açúcares redutores como a glicose, ao contrário do processo de “glicosilação”, que envolve uma ligação enzimática e instável [1].

Figura 1. Moléculas de glicose ligadas à molécula de hemoglobina, formando a hemoglobina glicada (A1C).

A HbA é a forma principal e nativa da hemoglobina, sendo que a HbA0 é o principal componente da HbA. Na prática, esta corresponde à chamada fração não glicada da HbA. Por outro lado, a HbA1 total corresponde a formas de HbA carregadas mais negativamente devido à adição de glicose e outros carboidratos.

Existem vários subtipos de HbA1 cromatograficamente distintos, tais como HbA1a1, HbA1a2, HbA1b e HbA1c. Desses todos, a fração HbA1c,

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Hiperglicemia Persistente

Complicações Diabéticas

• Polineuropatia • Retinopatia diabética

• Insuficiência Renal

• Hipercoagulabilidade

• Catarata

• Hipertensão

• Infarto do miocárdio • Acidente vascular cerebral

• Doença vascular periférica

• Amputações

• Perfusão placentária diminuída na gravidez

Sorbitol Glicação desubstâncias Hiperosmolaridade ou apenas A1C, é a que se refere à hemoglobina glicada propriamente dita, cujo terminal valina da cadeia beta está ligado à glicose por meio de uma ligação estável e irreversível.

No decorrer dos anos ou das décadas, a hiperglicemia prolongada promove o desenvolvimento de lesões orgânicas extensas e irreversíveis, afetando os olhos, os rins, os nervos, os vasos grandes e pequenos, assim como a coagulação sanguínea. Os níveis de glicose sanguínea persistentemente elevados são tóxicos ao organismo por três mecanismos diferentes: mediante a promoção da glicação de proteínas, pela hiperosmolaridade e pelo aumento dos níveis de sorbitol dentro da célula, conforme apresentado na ilustração abaixo [3].

Figura 2. As diferentes frações da hemoglobina.

Figura 3. Mecanismos de desenvolvimento das complicações crônicas do diabetes (Adaptado de Referência 2).

Hemoglobina Hb

Hba1c é a única fração que deve ser usada como um índice de glicemia média e como uma medida do risco de complicações.

Hb 0 Hemoglobina não glicada

HbA1a HbA1b HbA1c

Hb 1 Hemoglobina glicada

2. IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DOS NÍVEIS ELEVADOS DE HEMOGLOBINA GLICADA

A A1C é um componente menor da hemoglobina, sendo encontrada em indivíduos adultos não diabéticos em uma proporção de 1% a 4% dos indivíduos normais. Na prática, os valores normais de referência vão de 4% a 6%. Níveis de A1C acima de 7% estão associados a um risco progressivamente maior de complicações crônicas. Por isso, o conceito atual de tratamento do diabetes define a meta de 7% (ou de 6,5%, de acordo com algumas sociedades médicas) como limite superior acima

Figura 4. A1C e risco relativo de complicações microvasculares: DCCT [3]

Figura 5. A1C e risco relativo de complicações micro e macrovasculares: UKPDS [4]

A1C e risco relativo de complicações microvasculares: DCCT

A1C (%)

Ris co R elati v o

Retinopatia Nefropatia Neuropatia Microalbuminúria

Correlação entre a1c e o risco de compilações: UKPDS

DM Tipo 2 Redução no risco de complicações para cada 1% de redução da A1c média 50 co (%)

Microvascular

Qualquer desfecho relacionado ao diabetes

Óbito relacionado ao diabetes

IM fatal e não-fatal

Amputação ou óbito por DVP

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais do qual está indicada a revisão do esquema terapêutico em vigor. As figuras 4 e 5 mostram o impacto do mau controle glicêmico sobre o risco relativo de complicações microvasculares no estudo DCCT e do risco de complicações micro e macrovasculares no estudo UKPDS [3,4].

3. TESTES DIAGNÓSTICOS BASEADOS NA GLICAÇÃO DE PROTEÍNAS

O processo de glicação de proteínas não se restringe apenas à ligação da glicose com a hemoglobina, formando a hemoglobina glicada. Muito pelo contrário, esse processo estende-se, praticamente, a muitas das proteínas do organismo, contribuindo para a geração dos chamados produtos finais da glicação avançada (Advanced Glycation End products = AGEs), os quais desempenham importante papel no aumento do risco das complicações crônicas do diabetes.

Do ponto de vista de recursos laboratoriais de avaliação do controle da glicemia, a glicação da albumina é outro processo decorrente da glicação das proteínas, gerando a chamada “albumina glicada”, analito considerado como melhor marcador do controle glicêmico do que a A1C, uma vez que a glicação da albumina não é afetada pela alteração no tempo de sobrevida das hemácias, como acontece no teste de A1C, o qual pode ser profundamente influenciado pela presença de processos hemolíticos e de hemoglobinas anormais. Alguns autores consideram que o uso da albumina glicada está especialmente indicado em pacientes com diabetes submetidos à hemodiálise. Entretanto, devese ressaltar que os níveis ideais de albumina glicada ainda não foram definitivamente estabelecidos e que os resultados desse teste podem ser influenciados pela presença de proteinúria maciça, doença intestinal perdedora de proteínas ou pelo tratamento com diálise peritoneal [5]. O teste de albumina glicada reflete a média dos níveis glicêmicos das últimas duas a três semanas, enquanto que o teste de A1C reflete a média dos níveis glicêmicos dos últimos dois a quatro meses. Não é um teste regularmente disponível na prática laboratorial diária.

O teste da frutosamina também tem, como base, a glicação de proteínas, sendo resultante da interação da glicose plasmática e a lisina, presente na molécula de albumina e de outras proteínas. É mais comumente utilizado do que o teste de albumina glicada, muito embora não seja facilmente disponível na prática laboratorial diária. Como a albumina, maior componente da frutosamina, tem meia-vida curta, cerca de 2 a 3 semanas, o teste da frutosamina reflete o controle glicêmico de curto prazo. A utilidade clínica do teste de frutosamina não está bem estabelecida, sendo esse recurso, geralmente, recomendado em situações nas quais o teste de A1C apresente algum problema. Além disso, não há estudos demonstrando a utilidade do teste como marcador do desenvolvimento de complicações relacionadas ao diabetes [6].

4. CORRELAÇÃO ENTRE O NÍVEL DE A1C E OS NÍVEIS MÉDIOS DE GLICOSE SANGUÍNEA

O estudo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) [3](4) forneceu a validação inicial da A1C como uma ferramenta de prognóstico para as complicações crônicas e, também, uma padronização do método laboratorial. Com base nos estudos DCCT e UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [4](5), estabeleceu-se que os níveis de A1C acima de 7% estão associados com risco maior de complicações crônicas. Por esta razão, o conceito de tratamento por objetivos define 7% como o limite superior do valor aceitável para um paciente

Tabela 1. Correspondência entre níveis de A1C E níveis médios de glicemia (mg/dL).

Nível de A1C %Estudo DCCTEstudo ADAG

Natahan, DM et al. Translating the A1C Assay into Estimated Average Glucose Values. Diabetes Care 31:1-6, 2008.

Posicionamento Oficial 2009 - Aspectos Clínicos e Laboratoriais com diabetes bem controlado. Mais recentemente, a Sociedade Brasileira de Diabetes estabeleceu a meta mais rígida de A1C menor que 6,5% para caracterização do bom controle glicêmico[7].

Em agosto de 2008, foi publicado um trabalho de revisão dos valores de correspondência entre níveis de A1C e respectivos níveis de glicemia, com base nos achados do estudo ADAG (A1c-Derived Average Glucose Study Group), revisando os valores inicialmente indicados pelo estudo DCCT [8], conforme mostra a tabela 1.

Com base nos resultados do estudo ADAG, a American Diabetes Association (ADA), a European Association for the Study of Diabetes (EASD) e a International Diabetes Federation (IDF) lançaram, em junho de 2008, uma intensa campanha de divulgação do novo conceito de Glicemia Média Estimada como uma nova forma de expressão de resultados em mg/dL para substituir a expressão usual de resultados em termos de percentual de hemoglobina glicada atualmente utilizada [8]. Para facilitar os cálculos de conversão de níveis de A1C para níveis de Glicemia Média Estimada ou desta para valores correspondentes de A1C, a ADA disponibiliza uma calculadora automática no seguinte link:

http://professional.diabetes.org/glucosecalculator.aspx. IMPORTANTE

Estudos clínicos publicados em 2008 mostraram que a variabilidade glicêmica, caracterizada pela amplitude de variação dos níveis glicêmicos nos diversos horários do dia, constitui-se em um fator de risco isolado e independente dos níveis médios de glicemia em termos de potencial de risco para a função endotelial, favorecendo as complicações cardiovasculares no paciente diabético [9,10]. Como a A1C reflete apenas o nível médio da glicemia nos últimos 2 a 4 meses, há necessidade de se avaliar, também, o aspecto da variabilidade glicêmica dos dados de glicemia. Os fabricantes de monitores de glicemia oferecem recursos informatizados para a análise dos resultados das glicemias, fornecendo os valores da glicemia média do período e do desvio padrão da amostra.

5. O IMPACTO DAS GLICEMIAS MAIS RECENTES É MAIOR DO QUE O DAS “MAIS ANTIGAS” SOBRE OS NÍVEIS DE A1C

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