Baixe artrite reumatoide e outras Notas de estudo em PDF para Medicina, somente na Docsity! TONSILITES Raíssa G. Silva Andréa B. Vannucci Serviço de Reumatologia do Hospital Heliópolis. Luiz C. Latorre Chefe do Serviço de Reumatologia do Hospital Heliópolis. Cristiano A. F. Zerbini Livre-docente pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (USP). Médico assistente do Serviço de Reumatologia do Hospital Heliópolis. Trabalho realizado no Serviço de Reumatologia do Hospital Heliópolis. Endereço para correspondência: R. Caçapava, 49 - conjunto 17 Jardim Paulista - São Paulo - SP. CEP 01408-010 E-mail: latorrel@terra.com.br A artrite reumatóide é uma doença bastante freqüente, que pode apresentar evolução progressiva em um grande número de pacientes. Alterações radiológicas de estruturas articulares podem ser observadas nos dois primeiros anos da doença. Após 5 a 10 anos de seu início, parte dos pacientes apresenta deterioração do estado funcional, incapacidade progressiva para o trabalho e evolução das lesões radiológicas. ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ Artrite reumatóide Unitermos: artrite reumatóide, terapia biológica. Uniterms: rheumatoid arthritis, biologic therapy. COMO DIAGNOSTICAR TRATAR Rheumatoid arthritis ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 554 RBM - REV. BRAS. MED. - VOL. 60 - Nº 8 - AGOSTO DE 2003 COMO DIAGNOSTICAR E TRATAR Artrite reumatóide CONCEITO A artrite reumatóide (AR) é uma do- ença inflamatória crônica caracterizada por poliartrite simétrica, principalmente das mãos, associada à rigidez matinal e fadiga. Geralmente coexistem sintomas sistêmicos, como cansaço, mal-estar e li- mitação nas atividades diárias. Em alguns casos outros órgãos e sistemas, além das articulações, podem estar envolvidos, como os olhos (uveíte), pulmões (pneu- monite), glândulas salivares e lacrimais (síndrome de Sjögren) e sistema nervoso periférico (neuropatias). Geralmente a AR tem um curso crônico com períodos vari- áveis de remissão e exacerbação. Cerca de metade dos pacientes com AR apre- sentam incapacidade para o trabalho após dez anos de doença. Nos casos de qua- dro clínico progressivo e inflamação per- sistente pode ocorrer morte prematura. O reconhecimento precoce do diagnóstico associado a recentes avanços no trata- mento pode impedir a incapacidade na maioria dos pacientes(1). PREVALÊNCIA A artrite reumatóide acomete 0,5% a 1% da população. Embora a AR possa ter início em qualquer idade, o grupo com maior incidência da doença são mulhe- res entre 40 e 50 anos. Para cada cinco mulheres existem dois homens com diag- nóstico de AR(2). Se a doença for diagnos- ticada antes dos 16 anos de idade, o qua- dro clínico é denominado artrite reuma- tóide juvenil (ARJ). Este trabalho se resu- me apenas à doença do adulto. FISIOPATOLOGIA O exame da membrana que envolve a articulação, a membrana sinovial, apre- senta, nos pacientes com AR, um proces- so inflamatório intenso caracterizado por hipertrofia do tecido e transformação fun- cional das células componentes desta membrana, os sinoviócitos. A membrana sinovial normal geralmente composta por apenas uma camada de tecido pode atin- gir, quando inflamada, cerca de dez cama- das celulares à custa de macrófagos (si- noviócitos tipo A) e fibroblastos transforma- dos (sinoviócitos tipo B) e produtores de uma série de mediadores inflamatórios denominados interleucinas. As principais interleucinas mediadoras do processo in- flamatório são a interleucina 1 (IL-1), inter- leucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral (TNF). O tecido sinovial povoado de célu- las inflamatórias é rico em enzimas lesi- vas à articulação (metaloproteinases), de- nomina-se pannus. O primeiro evento na estimulação do processo inflamatório que leva ao desenvolvimento do pannus pare- ce ser a apresentação pelo macrófago (ou célula dendrítica) de uma proteína, até hoje não identificada, previamente processada e ligada à molécula superficial do sistema HLA-DRB1. Esta apresentação é feita para o linfócito T auxiliador (helper) através de seu receptor específico. Forma-se assim um complexo de três moléculas: a molécula HLA, a proteína não identificada e a molécula do receptor do linfócito. Após a formação deste com- plexo trimolecular o linfócito T auxiliador muda suas características fenotípicas e passa a lançar interleucinas estimuladoras da proliferação de linfócitos e macrófagos (IL-2 e interferon-gama, respectivamente), passando a ser denominado linfócito Th1. A partir deste ponto o processo inflamató- rio se desenvolve em várias etapas, com produção e interferência de vários media- dores, culminando com o aparecimento do pannus(3). Agentes infecciosos têm sido implicados na etiologia do processo infla- matório. Embora vários candidatos tenham surgido (vírus, fungo, micoplasma, Myco- bacterium tuberculosis), nenhuma prova concreta de seu envolvimento foi obtida. Outras moléculas como frações do colá- geno tipo II ou a proteína do choque térmi- co foram postuladas como agentes in- citantes iniciais do processo desencade- ante da AR, porém resultados conclusivos novamente não foram obtidos. Falta de re- gulação endógena do controle do sistema imune associada a propensão genética do paciente (presença do HLA-DRB1) deve, provavelmente, estar na origem do desen- volvimento da artrite reumatóide(4). DIAGNÓSTICO História Dados importantes da história inclu- em dor e edema em várias articulações, geralmente em padrão simétrico. Embora várias articulações possam ser acometi- das, os sinais inflamatórios são mais fre- qüentes na segunda e terceira articula- ções metacarpofalangeanas, as interfa- langeanas proximais (mãos), metatarsofa- langeanas (pés), punhos, joelhos, cotove- los e ombros. Outro local caracteristica- mente acometido na AR é a articulação têmporo-mandibular (ATM) que algumas vezes é confundida com dor de ouvido ou dor na arcada dentária (dente do siso)(5). O Quadro 1 mostra o envolvimento arti- cular na AR por ordem de freqüência. Um aspecto importante da artrite reumatóide é a presença de rigidez matinal descrita pelo paciente como dificuldade de abrir e fechar as mãos ao acordar. A rigidez é RESUMO A artrite reumatóide é uma do- ença bastante freqüente, que pode apresentar evolução pro- gressiva em um grande número de pacientes. Alterações radioló- gicas de estruturas articulares podem ser observadas nos dois primeiros anos da doença. Após 5 a 10 anos de seu início, parte dos pacientes apresenta deterio- ração do estado funcional, inca- pacidade progressiva para o tra- balho e evolução das lesões ra- diológicas. Morte prematura pode ocorrer tanto pela própria doen- ça quanto pelas comorbidades. Estas evidências têm mudado a visão tradicional do prognóstico da artrite reumatóide, propondo que um tratamento mais agressi- vo talvez seja mais coerente com a evolução observada a médio e longo prazo. Novas opções tera- pêuticas têm surgido e prometem revolucionar o tratamento dos pa- cientes com artrite reumatóide. RBM - REV. BRAS. MED. - VOL. 60 - Nº 8 - AGOSTO DE 2003 555 COMO DIAGNOSTICAR E TRATAR Artrite reumatóide ciadas a problemas intestinais podem apresentar quadro clínico articular bastan- te semelhante ao da AR. O envolvimento das articulações sacroilíacas e da coluna lombar, as manifestações extra-articula- res características (dermatite, uretrite, di- arréia etc.) e a persistência do fator reu- matóide negativo são diferenciais com a AR utilizados no raciocínio diagnóstico. Embora a esclerose sistêmica (esclero- dermia), a polimiosite e muitas vasculites possam apresentar quadros de dor e in- flamação articular, estes geralmente são de curta duração e de menor intensidade quando comparados ao envolvimento arti- cular da AR. Algumas doenças sistêmicas podem apresentar dores articulares como parte de seu quadro clínico, incluindo a endocardite bacteriana, o eritema nodoso, o hipotiroidismo, a anemia falciforme, a fe- bre reumática e a febre familiar do medi- terrâneo, entre outras. Na grande maioria destas doenças as dores articulares são de curta duração, não evoluem para defor- midades e geralmente fazem parte de uma ampla constelação de sintomas e sinais que não estão presentes na AR. O Quadro 4 mostra os principais diagnósticos diferen- ciais da artrite reumatóide(14). CURSO E PROGNÓSTICO O curso da artrite reumatóide é variá- vel. Um contato freqüente entre paciente e médico nos primeiros três meses de evolução do quadro clínico é a melhor for- ma de predizer o curso clínico da AR e estabelecer um tratamento individualiza- do. Estudos têm sugerido que, de uma forma geral, três tipos de evolução podem ocorrer nos pacientes com AR. O tipo I ou padrão monocíclico se caracteriza por um curso autolimitado (até um ano) de dor e rigidez articular que desaparece com pou- ca ou nenhuma medicação. Embora os pacientes inicialmente possam preencher os critérios para o diagnóstico de AR, os sintomas e sinais regridem, causando a impressão clínica de uma síndrome arti- cular pós-viral. Cerca de 20% dos pacien- tes com AR tem este curso clínico. O tipo II ou padrão policíclico se caracteriza por um curso intermitente com períodos de piora (crise inflamatória) e melhora (remis- são clínica). Este é o tipo de evolução mais comum, estando presente em 70% dos pacientes. O tipo III ou padrão progressi- vo se caracteriza por envolvimento arti- cular aditivo sem períodos de remissão e rápida destruição articular se não tratado a tempo. Pode ser visto em cerca de 10% dos pacientes(15). Medidas de atividade inflamatória, como a velocidade de he- mossedimentação (VHS), proteína C re- ativa (PCR), contagem do número de ar- ticulações edemaciadas e dolorosas, e medidas da qualidade de vida, são impor- tantes na avaliação da progressão da do- ença. Embora eficientes na avaliação clí- nica, estas medidas terão pouca validade se não forem realizadas avaliações con- comitantes da capacidade funcional arti- cular e da progressão do quadro radiológi- co. O dano articular radiológico é geralmen- te observado nos dois primeiros anos da doença e ocorre mais rapidamente no seu início. O retardo ou a dificuldade no trata- mento da AR leva à perda da função arti- cular na maioria dos pacientes. Incapaci- dade para o trabalho pode ser observada em 60% a 70% dos pacientes com AR após cinco anos de doença. O Quadro 4 mostra os fatores de pior prognóstico na AR. DIAGNÓSTICO PRECOCE A fase clínica precoce do aparecimen- to da AR é caracterizada por uma varie- dade de sinais e sintomas que sugerem o diagnóstico e permitem ao médico a chan- ce de interferir terapeuticamente, evitan- do um pior prognóstico. A inflamação arti- cular pode ser proeminente no início da doença, com sinais e sintomas inflamató- rios que podem responder rapidamente a doses plenas de antiinflamatórios não hormonais (AINHs). Rigidez matinal e dor intensa articular de caráter simétrico são características deste período. Neste es- tágio ainda não existem as deformidades que caracterizam a progressão da doen- ça. Anormalidades radiológicas podem não ser evidentes ou haver apenas au- mento de volume de partes moles periar- ticulares. Neste período, a presença de provas de atividade inflamatória (PAI), em níveis séricos elevados, indica um estado de catabolismo intenso. Existem evidên- cias sugerindo que a supressão da ativi- dade inflamatória mostrada pelas PAI se reflete em benefício terapêutico. Foi de- monstrado que a supressão terapêutica da inflamação medida pelas PAI era acom- panhada de redução significativa da pro- gressão radiológica(16). Assim, quanto mais Quadro 4 - Marcadores de prognósti- co na AR • Número de articulações envolvidas • Presença de manifestações extra-ar- ticulares • Positividade do fator reumatóide • Anormalidades radiológicas • Resultado desfavorável nos questioná- rios de qualidade de vida Figura 5 - Intervenção precoce X tardia na AR (Emery P - Scan J Rheumatol, 1994). 560 RBM - REV. BRAS. MED. - VOL. 60 - Nº 8 - AGOSTO DE 2003 COMO DIAGNOSTICAR E TRATAR Artrite reumatóide rápido e eficiente o controle da inflama- ção na fase precoce da AR, melhor será o prognóstico do paciente. A Figura 5 mos- tra a evolução da AR em pacientes com início tardio e precoce da terapêutica. FATORES PROGNÓSTICOS A perda de capacidade funcional con- seqüente a uma doença ativa não tratada adequadamente confirma a importância do diagnóstico precoce na AR. Diagnósti- co e tratamento precoces, principalmente nos primeiros meses após o início dos sin- tomas, podem diminuir a presença de deformidades e a perda funcional articu- lar. A identificação de fatores de pior prog- nóstico permite selecionar pacientes com doença de maior gravidade e em risco de deterioração funcional mais rápida. Estes fatores podem ser classificados em três grupos: indicadores clínicos (Quadro 5), indicadores laboratoriais (Quadro 6) e in- dicadores radiológicos (Quadro 7). Fato- res de pior prognóstico incluem início pre- coce com sinovite intensa e limitação fun- cional, erosões articulares, manifestações extra-articulares, níveis séricos altos das provas de atividade inflamatória, positivi- dade do fator reumatóide, resultados nu- méricos altos nos questionários de quali- dade de vida e história familiar de AR inca- pacitante. Como visto anteriormente, a destruição articular que leva à incapacida- de funcional ocorre mais freqüentemente nos primeiros anos após o início da doen- ça, portanto, a instituição precoce de dro- gas modificadoras de doença (DMARDs) pode evitar tanto a perda de função das articulações quanto a diminuição da qua- lidade de vida(17,18). ESTRATÉGIA DE TRATAMENTO PRECOCE Até anos recentes a artrite reumatói- de era vista como doença facilmente con- trolável com métodos conservadores e antiinflamatórios não hormonais (AINH), sendo a introdução de DMARDs retarda- da por muito tempo. A chamada “pirâmi- de de tratamento da AR” recomendava a introdução de DMARDs apenas após lon- ga observação e resposta insuficiente aos AINHs. Atualmente, em vista dos resulta- dos obtidos em extensos estudos popu- lacionais, recomenda-se que as DMARDs sejam prescritas precocemente, logo após o diagnóstico da AR, a fim de se prevenir danos articulares futuros. A seleção da DMARD mais apropriada a cada caso é bastante difícil. A necessidade de trocar a medicação no decorrer do tratamento é bastante comum devido à falta de eficá- cia ou efeitos colaterais próprios presen- tes em cada caso. O tratamento de cada paciente deve ser adaptado aos fatores prognósticos presentes no início de sua doença e à sua resposta individual (Figu- ra 6). Uma proposta de terapêutica base- ada em fatores prognósticos foi recente- mente publicada pela Arthritis Foundation e pode servir como guia inicial no trata- mento da AR (Quadro 8). Devemos, en- tretanto, lembrar que, a exemplo do que ocorre com outras doenças crônicas, a abordagem terapêutica do paciente é sempre individual e adaptada às suas características clínicas(19). TRATAMENTO MEDICAMENTOSO O objetivo final do tratamento medi- camentoso na AR é suprimir a inflama- ção articular. Este objetivo pode ser alcan- çado em duas etapas de início concomi- tante: 1) na supressão do processo infla- matório articular já instalado são utiliza- dos os antiinflamatórios não hormonais e os corticosteróides; 2) para evitar a ocor- rência de novos surtos de inflamação são utilizadas as drogas anti-reumáticas mo- dificadoras de doença (DMARDs). ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO HORMONAIS (AINHS) Os AINHs são um extenso grupo de medicamentos com efeitos analgésicos e antiinflamatórios. O principal modo de ação dos AINHs é a inibição da enzima cicloxigenase (COX) a qual converte um ácido graxo da membrana celular em pros- taglandina(20). A inibição não específica das prostaglandinas em todo o corpo ex- plica a variedade de efeitos colaterais que podem ser apresentados pelo paciente Quadro 7 - Marcadores de prognósti- co na AR: indicadores radiológicos • Estreitamento do espaço articular • Erosões ósseas Quadro 5 - Marcadores de prognósti- co na AR: indicadores clínicos • Número de articulações envolvidas • Grau de envolvimento extra-articular • Duração da doença na primeira visita • Alto score HAq Figura 6 - Terapêutica da AR/proposta de algoritmo. Quadro 6 - Marcadores de prognósti- co na AR: indicadores laboratoriais • Altos níveis de proteína C reativa (PCR) e velocidade de hemossedimentação (VHS) • Altos títulos de fator reumatóide • Presença do antígeno HLA-DR4 564 RBM - REV. BRAS. MED. - VOL. 60 - Nº 8 - AGOSTO DE 2003 COMO DIAGNOSTICAR E TRATAR Artrite reumatóide sob tratamento com os AINHs. Queixas gastrointestinais, como náusea e dor ab- dominal, são os problemas mais comuns com estes medicamentos. Todos os AINHs podem causar sangramento e úlceras do trato gastrointestinal. Tonturas, cefaléia, tinitus, queda da função renal e reações alérgicas também podem ocorrer durante o uso de AINHs, tornando aconselhável o monitoramento continuo dos pacientes, principalmente os mais idosos e aqueles com queixas gastrointestinais prévias. Nos últimos anos se desenvolveram ensaios de laboratório que permitiram concluir pela existência de duas isoenzimas da cicloxi- genase: COX1 e COX2(21,22). A cicloxige- nase-1 (COX 1) está implicada na produ- ção das prostaglandinas que mediam vá- rios processos fisiológicos e a cicloxige- nase-2 (COX 2) produz prostaglandinas que estão implicadas na mediação do pro- cesso inflamatório. Seguindo esta desco- berta, a indústria farmacêutica desenvol- veu antiinflamatórios capazes de inibir seletivamente a COX 2, procurando as- sim inibir somente a produção de prosta- glandinas mediadoras do processo infla- matório sem afetar a mediação dos pro- cessos fisiológicos. São exemplos desses medicamentos, atualmente disponíveis no mercado, o celecoxib, o rofecoxib, o etori- coxib e o valdecoxib. Portanto, os pacien- tes submetidos a estas novas drogas apresentam menor quantidade de efeitos colaterais, principalmente aqueles relati- vos ao trato digestivo. A síntese destes novos compostos permitiu uma nova clas- sificação dos AINHs baseada na seletivi- dade/especificidade da inibição da cicloxi- genase-2. Não é possível predizer qual o melhor antiinflamatório para determinado paciente. Não sabemos a razão pela qual um paciente responde bastante bem a um AINH, enquanto a mesma droga é ineficaz em outro paciente. CORTICOSTERÓIDES Corticosteróides (CE) são análogos sin- téticos da cortisona, reconhecidos como a mais potente medicação antiinflamatória disponível. Devem ser utilizados na menor dose e no menor tempo possível a fim de se evitar o aparecimento dos vários efei- tos colaterais associados à terapêutica. Os CE são utilizados somente em condições onde o processo inflamatório não é res- ponsivo aos AINH. O mecanismo de ação dos CE é multivariado, incluindo: 1) inibi- ção da enzima fosfolipase responsável pela geração do precursor das prostaglandinas; 2) supressão da imunidade humoral e ce- lular; e 3) alteração da distribuição e fun- ção dos leucócitos(23). O ser humano pro- duz cerca de 20 a 30 mg de hidrocortisona por dia, o que equivale a aproximadamen- te 5 a 7,5 mg de prednisona. Doses inferi- ores a estas causam poucos efeitos cola- terais, enquanto doses superiores podem provocar efeitos adversos significantes. Ge- ralmente os corticosteróides são adminis- trados pela manhã na tentativa de imitar o ciclo circadiano fisiológico e impedir a su- pressão adrenal. A utilização do CE em dias alternados também é uma forma de minimizar a supressão adrenal, porém esta forma de administração é pouco eficaz na supressão do processo inflamatório, ten- do pouca efetividade no início da terapêu- tica ou no controle de uma doença muito ativa. Os CE podem ser administrados por via oral, intramuscular, endovenosa ou intra-articular. As infiltrações locais em ar- ticulações, bainhas de tendão e bursas são altamente eficazes no controle do proces- so inflamatório localizado. As infiltrações articulares não devem ser repetidas mais do que três a quatro vezes por ano, devido ao risco de osteonecrose e eventualmente enfraquecimento de tendões e ligamentos. O benefício clínico dos CE é rápido, ocor- rendo geralmente nas primeiras 24 horas. Após a estabilização do quadro clínico, o medicamento é diminuído até a mínima dose efetiva. Cuidado especial deve ser Quadro 8 - Proposta de terapêutica da AR com base na intensidade da doença e fatores prognósticos (Arthritis Foundation - EEUU) Doença leve, ausência de fatores prognósticos de piora 1) Orientar a realização de fisioterapia e terapia ocupacional 2) Instituir terapêutica com antiinflamatório não hormonal (AINH). A escolha deste medica- mento deve levar em conta o menor número de tomadas diárias, a menor possibilidade de efeitos tóxicos, a história médica pregressa do paciente e sua idade. Se houver indica- ção, prescrever proteção gástrica 3) Prescrever uma droga anti-reumática modificadora de doença (DMARD). Medicações com baixa toxicidade e eficácia moderada como hidroxicloroquina e sulfassalazina de- vem ser consideradas nestes casos Doença de intensidade moderada com indicadores de pior prognóstico 1) Enfatizar a importância da aderência ao tratamento e da realização de fisioterapia e tera- pia ocupacional 2) Instituir AINH, conforme as regras acima 3) Instituir DMARD com maior potência terapêutica, como metotrexate, leflunomide, sal de ouro injetável ou ciclosporina 4) Instituir um curso rápido de corticosteróides (ex: sete a dez dias de prednisona 10 mg a 20 mg/dia com retirada rápida para zero) Doença de grande intensidade com marcadores de pior prognóstico 1) Instituir um programa extenso de fisioterapia e terapia ocupacional. Este procedimento é de grande importância para que se evitem perdas funcionais 2) Instituir AINH, conforme as regras acima 3) Introduzir uma DMARD. O medicamento escolhido deve ter potência suficiente para deter o processo inflamatório e retardar danos estruturais revelados ao RX. Metotrexate oral ou injetável, ciclosporina, leflunomide e mais recentemente os medicamentos biológicos se enquadram nesta categoria. Alguns pacientes podem ser beneficiados com a combina- ção de DMARDs 4) Iniciar corticosteróides. Um curso mais prolongado ou cursos intermitentes menores po- dem ser eficazes, dependendo do estado clínico do paciente 566 RBM - REV. BRAS. MED. - VOL. 60 - Nº 8 - AGOSTO DE 2003 COMO DIAGNOSTICAR E TRATAR Artrite reumatóide xas de disúria e hematúria. Neoplasia de bexiga se pode desenvolver em longo pra- zo. O acúmulo do metabólito na bexiga pode ser evitado pela ingestão de quanti- dade razoável de líquidos e esvaziamento freqüente da bexiga. A ciclofosfamida ad- ministrada via endovenosa é tratamento de escolha na presença de vasculite. Ciclosporina Este medicamento é um potente inibi- dor da produção e utilização da interleu- cina-2, um fator de crescimento e prolife- ração de linfócitos. Vários estudos de- monstraram a ação benéfica deste medi- camento na AR após 6 a 12 semanas do início do tratamento(33,34). Vários efeitos colaterais estão associados a sua utiliza- ção e incluem: hipertensão, cefaléia, hir- sutismo e lesão renal. Controles freqüen- tes de função renal devem ser realizados no período inicial da terapêutica, deven- do ser continuados com menor freqüên- cia ao longo de todo o tratamento. A dose habitual utilizada é de 2,5 a 5 mg/kg/dia. Devido ao custo e à possibilidade de dano renal irreversível, seu uso está limitado aos casos de AR progressivos e refratários ao uso de outros DMARDs, podendo ser usa- do em associação com o metotrexate. Minociclina Minociclina é um antibiótico do grupo das tetraciclinas com a propriedade de inibição das metaloproteinases, enzimas promotoras da destruição articular. Devi- do a esta ação inibitória (e não à ação antibacteriana) foram desenvolvidos es- tudos para sua utilização na terapêutica da AR(35). As doses utilizadas nos ensai- os iniciais foram de 100 mg duas vezes ao dia, tomadas em jejum ou distantes duas horas de qualquer refeição. Após seis meses de tratamento alguns pacien- tes com doença leve a moderada relata- ram melhora dos sintomas articulares. Os efeitos colaterais mais comuns foram ná- usea, diarréia, tontura, cefaléia e hiperpig- mentação. Não há consenso para sua uti- lização como tratamento da AR. De for- ma geral, na AR leve a moderada, cerca de 30% dos pacientes apresentam bons resultados. Prosorba Prosorba é uma coluna de filtração contendo proteína A do estafilococo alta- mente purificada e ligada a uma matriz de sílica. Esta coluna é utilizada na filtra- ção do plasma do paciente acoplada a uma máquina de plasmaferese. O racional para sua utilização é que os imunocomplexos e fatores reumatóides circulantes se ligam à proteína A do estafilococo, promovendo um “clareamento” do sistema reticuloendotelial. Estudos iniciais demonstraram melhora da atividade da doença após algumas sessões de filtração plasmática em pacientes com AR resistente à terapêutica com metotre- xate(36). Os efeitos colaterais mais comuns foram episódios de dor e edema articular, fadiga e hipotensão. Poucos ensaios clí- nicos foram realizados até o momento com esta nova terapêutica, sendo ainda precoce considerá-la como tratamento es- tabelecido para a AR. Leflunomide Leflunomide é um medicamento anti- reumático modificador de doença (DMARD) de desenvolvimento recente. Seu modo de ação principal é diminuir a síntese de novo das pirimidinas ao inibir a enzima mi- tocondrial diidroorotato desidrogenase. A inibição desta enzima impede a prolifera- ção rápida dos linfócitos, diminuindo a ati- vidade inflamatória presente na membra- na sinovial dos pacientes com AR. O le- flunomide é comparável à sulfassalazina em todos os parâmetros de melhora clíni- ca, sendo superior na avaliação da capa- cidade funcional(37). O leflunomide diminui significantemente a progressão da doen- ça na avaliação radiológica, tanto no que se refere ao estreitamento do espaço ar- ticular como no aparecimento de novas erosões(38). Outro ponto que diferencia o leflunomide de outros DMARDs é a rapi- dez do seu início de ação, a qual em mui- tos pacientes foi notada no primeiro mês de tratamento. Efeitos colaterais relacio- nados ao leflunomide incluem diarréia, rash cutâneo, alopecia reversível e eleva- ção assintomática das transaminases he- páticas. Elevações de transaminases aci- ma de duas vezes o limite superior da normalidade são reversíveis com diminui- ção ou parada do tratamento. Há contra- indicação absoluta da prescrição do leflu- nomide para pacientes grávidas ou com desejo de engravidar, devido a possíveis efeitos teratogênicos da medicação. Mu- lheres que estejam em idade de procria- ção devem fazer uso de método anticon- cepcional seguro antes de iniciar a tera- pêutica com esta medicação. O mesmo procedimento se aplica a homens sob o tratamento com leflunomide. Etanercept Recentemente foi desenvolvida uma nova classe de inibidores do processo in- flamatório denominados medicamentos biológicos. O etanercept é um dos repre- sentantes desta nova categoria, sendo em essência um receptor solúvel para a in- terleucina TNF-α (fator de necrose tumo- ral alfa). O TNF-α é uma interleucina libe- rada principalmente pelos macrófagos ati- vados durante o processo inflamatório e tem papel importante na formação do pannus. Atividades biológicas atribuídas ao TNF-alfa incluem: indução das citoci- nas pró-inflamatórias IL-1 e IL-6, potenci- alização da migração de leucócitos por aumento da permeabilidade endotelial e expressão de moléculas de adesão pelos leucócitos e células endoteliais, ativação de neutrófilos e eosinófilos, indução dos reagentes de fase aguda e indução das enzimas de degradação tissular produzi- das por sinoviócitos e condrócitos. O con- ceito implícito no uso do etanercept é que este receptor solúvel se liga ao TNF-α pro- duzido durante o processo inflamatório, consumindo-o e impedindo que existam moléculas livres capazes de mediar o de- senvolvimento da inflamação. O etaner- cept é administrado em injeções subcu- tâneas de 25 mg duas vezes por semana. O tempo de tratamento é variável de pa- ciente para paciente, dependendo da ra- pidez e duração da resposta clínica. O medicamento é bastante potente e eficaz, tendo demonstrado bons resultados em pacientes com AR não responsivos a ou- tros DMARDs(39,40). Seu início de ação é rápido, podendo ser observada resposta clínica no primeiro mês de tratamento. Os principais efeitos colaterais observados RBM - REV. BRAS. MED. - VOL. 60 - Nº 8 - AGOSTO DE 2003 571 COMO DIAGNOSTICAR E TRATAR Artrite reumatóide com o etanercept foram reações alérgi- cas reversíveis no local das injeções e dis- seminação de infecções prévias ao trata- mento. Este último efeito adverso é o mais temido durante o tratamento, pois pode colocar a vida do paciente em risco. An- tes de iniciar o tratamento com etanercept o médico deve certificar-se de que o paci- ente não alberga qualquer processo in- feccioso, pois há uma grande probabilida- de de alastramento da infecção após a inibição do TNF-α. Atualmente o alto cus- to do tratamento e a indisponibilidade co- mercial em nosso país tornam sua apli- cação inviável para a grande maioria dos pacientes. Infliximab Infliximab é também um medicamen- to biológico de desenvolvimento recente, sendo em essência um anticorpo anti- TNF-α. O conceito envolvido em sua utili- zação na AR é semelhante ao visto aci- ma para o etanercept, ou seja: bloquear a ação da interleucina TNF-α. A diferença entre os dois compostos é que o infliximab é um anticorpo dirigido contra o TNF-α em vez de funcionar como um receptor. Qui- micamente o infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico IgG1, cuja região constante é humana e a região variável é murina. O medicamento é administrado por via endovenosa, na concentração de 3 mg/kg em duas horas, sendo repetido inicialmente após duas semanas e depois a cada quatro semanas por tempo variá- vel e dependente da resposta do pacien- te. Sua prescrição deve ser feita sempre concomitantemente à prescrição de me- totrexate. Estudos em pacientes com AR demonstraram boa resposta à medicação, com início de ação observado no primei- ro mês da terapêutica(41,42). O principal efei- to colateral do tratamento é a potenciali- zação de possíveis processos infecciosos existentes no paciente. A exemplo do ve- rificado com o etanercept, qualquer pro- cesso infeccioso deve ser procurado e eli- minado antes da terapêutica com o in- fliximab, sob risco de comprometermos a vida do paciente. Outros efeitos colaterais observados nos estudos iniciais foram reações de hipersensibilidade durante a infusão (urticária, dispnéia e hipotensão), formação de anticorpos antiinfliximab, in- dução de auto-imunidade manifestada como reação semelhante a lúpus e alguns casos de desenvolvimento de neoplasias. O alto custo do tratamento torna sua apli- cação inviável para a grande maioria dos pacientes. Anakinra O antagonista de receptor de interleu- cina-1 (IL-1Ra) é uma proteína antiinfla- matória de fase aguda de ocorrência na- tural. Trata-se de um inibidor específico da IL-1 que atua bloqueando a ligação des- sa interleucina com receptores tipo I. O IL-1Ra não apresenta bioatividade, mas antagoniza os efeitos da IL-1, estando presente na membrana sinovial de paci- entes com AR. Anakinra, uma forma re- combinante do IL-1Ra, foi recentemente aprovado para tratamento da AR. O obje- tivo do tratamento com IL-1Ra é ocupar os receptores de IL-1 o suficiente a fim de bloquear sua atividade. É necessária a ocupação de mais de 95% dos recepto- res pela IL-1Ra para que ocorra esse blo- queio. Anakinra tem se demonstrado cli- nicamente efetivo no tratamento da AR, com resposta ocorrendo dentro de duas semanas de uso, com efeitos sustentados ao longo de 24 semanas de tratamento. Também promove redução na progressão radiológica precocemente(43). Um estudo com Anakinra, em 24 se- manas, demonstrou que os melhores re- sultados terapêuticos foram obtidos com as doses de 1 mg/kg e 2 mg/kg, na forma de injeção subcutânea diária. Exceto por reações no local da aplicação, geralmente é uma droga bem tolerada. Seu uso com- binado ao metotrexate oferece uma nova opção para o tratamento de pacientes com AR que mantêm atividade da doença ape- sar da terapia com metotrexate. Adalimumab Adalimumab é o primeiro anticorpo monoclonal inteiramente humano que blo- queia o TNF-α, tendo sido recentemente aprovado para uso na AR. Sua estrutura e função são indistinguíveis da IgG1 hu- mana. Estudos com adalimumab como monoterapia ou associado ao metotrexa- te no período de quatro anos demonstra- ram a capacidade dessa droga em con- trolar a atividade da doença, bem como retardar a progressão radiológica em 42% dos pacientes após dois anos de trata- mento. O início de resposta com adalimu- mab é rápido, com grande proporção dos pacientes atingindo resposta em uma se- mana de tratamento. Usado na dose de 40 mg subcutâneo semanalmente ou a cada duas semanas, associado ao meto- trexate, mostrou superioridade na respos- ta terapêutica quando comparado ao uso isolado de metotrexate(44). Possíveis even- tos adversos incluem reação no local da aplicação, cefaléia, rash, infecções, exa- cerbação clínica e/ou radiológica de do- enças desmielinizantes e desenvolvimen- to de linfomas. TERAPIAS PARA ARTRITE REUMATÓI- DE EM DESENVOLVIMENTO Rituximab Trata-se de um anticorpo monoclonal quimérico que é atualmente utilizado no tratamento de linfoma. Esse tratamento depleta as células B, sendo que a melho- ra nos parâmetros da doença ocorre em paralelo com a diminuição no número de células B. Um estudo demonstrou que o rituximab, associado ao metotrexate ou a ciclofosfamida, é superior ao uso isolado do metotrexate(45). Outros estudos são necessários para determinar a eficácia e segurança no uso do rituximab em paci- entes com AR. Tacrolimus Tacrolimus é um inibidor da calcineu- rina com capacidade imunomodulatória que inibe a ativação de células T. Estudos em pacientes com AR usando tacrolimus como monoterapia ou associado ao me- totrexate, nas doses de 2 e 3 mg/dia via oral, mostraram melhora na resposta te- rapêutica(46,47). Entre os eventos adversos foram evidenciados diarréia, tremor, sin- tomas gripais e aumento da creatinina sé- rica. Sugere-se que esta terapêutica seja utilizada em pacientes com AR não res- ponsivos a outras DMARDs e biológicos. 574 RBM - REV. BRAS. MED. - VOL. 60 - Nº 8 - AGOSTO DE 2003 COMO DIAGNOSTICAR E TRATAR Artrite reumatóide CTLA4Ig CTLA4Ig se liga aos receptores CD80 e CD86 nas células apresentadoras de antígeno, prevenindo a interação com o receptor CD28 e inibindo a ativação e pro- liferação de células T. Em estudos, nas doses de 2 ou 10 mg/kg intravenoso, com- binado ao metotrexate ou etanercept, mos- trou boa resposta terapêutica(48,49). Pesqui- sas clínicas estão em andamento para determinar a eficácia e segurança na AR. Anticorpo monoclonal anti-receptor de IL-6 Um estudo mostrou melhora significa- tiva na resposta clínica com o uso do an- ticorpo monoclonal anti-receptor de IL-6, usado nas doses de 4 ou 8 mg/kg intrave- noso(50). Infecções foram os eventos ad- versos mais freqüentes nos pacientes tra- tados com o anticorpo. Inibidor da enzima conversora de IL-1 Pralnacasan (PRAL) é um inibidor oral ativo da enzima conversora da IL-1β que bloqueia a ativação da IL-1β e IL-18(51). Estudo em fase 2, nas doses de 100 mg ou 400 mg três vezes ao dia sugere uma tendência a melhora na resposta clínica. Como eventos adversos, náuseas e diar- réia foram vistos nos pacientes tratados com essa medicação. Avaliações adicio- nais são necessárias antes que essa dro- ga possa ser liberada para o tratamento de pacientes com AR. SUMMARY Rheumatoid arthritis is a common dis- ease that may follow a clinical course of profound disability in many patients. Ra- diological joint abnormalities usually start early in course of the arthritis and disabili- ties may develop after five to ten years from its onset. Early deaths may also oc- cur. These facts have changed the tradi- tional perception of this disease. Unlike some years ago, an initial aggressive therapeutic approach seems to be more effective than the old gradual “pyramid” treatment. New therapeutic options have emerged and probably will contribute to a better prognosis in those affected by this destructive disease. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS As referências bibliográficas deste artigo se en- contram à disposição dos leitores na Editora ou em nosso site: www.moreirajr.com.br 576 RBM - REV. BRAS. MED. - VOL. 60 - Nº 8 - AGOSTO DE 2003